血液脳関門は脳腫瘍とCNS治療の最大の壁であり続ける

薬剤を脳内へ到達させることは、膠芽腫やその他の中枢神経系疾患の患者を治療する上で、依然として最も大きな障壁の一つである。脳を外来分子から守るために約1億年をかけて進化してきた血液脳関門は、多くの治療法が腫瘍に到達するのを阻んでいる。

この関門は脳内のあらゆる血管を取り囲み、多くの治療が治療域濃度に達することを妨げる。抗体、遺伝子治療、細胞治療を含む生物学的製剤（biologic）のうち、実際に脳へ到達するのは約0.01%にすぎない。結果として、全身への影響を許容するか、あるいは腫瘍内に治療域濃度を得るのに十分な薬剤が届かないか、という困難なトレードオフが生じる。

temozolomideのような低分子薬は、ある程度この関門を通過でき、長年にわたりFDAに承認されている。しかし、これらの薬剤は通常、疾患進行を遅らせるにとどまり、停止させることは難しい。長期的な制御に最も期待が持てる治療は生物学的製剤だが、送達の課題はさらに大きい。

この課題は再発膠芽腫に限られず、中枢神経系の疾患全般に広く当てはまる。研究者はこれらの疾患の生物学について多くを理解し、動物モデルで強い結果を示す薬剤も開発してきたが、その成果をヒトに移す際には、薬剤送達が制約となることが多かった。

製薬企業は、タイムラインが不確実な初期探索プラットフォームよりも、ヒトデータに支えられた臨床段階および後期段階のプログラムを優先する傾向を強めている。資本が前臨床イノベーションを強く選好した時期を経て、投資家や買収側は現在、安全性シグナル、有効性データ、ならびに商業化へのより明確な道筋を示すアセットに焦点を移している。

こうした変化の中で、腫瘍学と中枢神経系（CNS）適応にまたがる多様な臨床段階ポートフォリオを有する企業が、改めて注目を集めている。Oncotelic Therapeuticsは最近、独自のTGF-βアンチセンス治療プラットフォームであるOT-101について、国際的な知的財産保護の拡大を発表した。この動きにより、血液脳関門の通過を狙う神経学、腫瘍学、CNS薬剤送達技術にわたる保護が強化される。

中枢神経系障害は、世界的に見て最大かつ最も複雑な治療領域の一つである。World Health Organizationは、神経学的疾患が世界の主要な障害要因の一つであり、世界人口の3分の1超に影響していると報告している。

University of California, Santa Barbaraの研究者らは、非天然アミノ酸の合成を大幅に簡略化する画期的なアプローチを開拓した。これらのアミノ酸はペプチド構築の中核を成すが、生体システムにより自然にコードされる標準的な22種類のアミノ酸を超えるものである。同研究は、近くJournal of the American Chemical Societyに掲載予定であり、ペプチド組み立てのために、多様で機能性に富むアミノ酸へ前例のないアクセスをもたらす、簡便かつ効率的な合成戦略を提示している。

新手法は、安価で入手容易な化学出発物質から開始する金触媒反応シーケンスを用いる。このアプローチは立体選択性を最大化するだけでなく、精製および調製の工程も単純化する。さらに、生成したアミノ酸のカルボン酸基を、直ちにペプチド結合形成に利用できる状態へと活性化し、合成で頻発する複数のボトルネックを回避する。

ペプチドに非天然アミノ酸を容易に組み込めることは、創薬開発者に対し、治療効果を大幅に高めるための道具立てを与える。ペプチド治療薬は、肥満や糖尿病といった複雑な健康状態の治療に変革的な影響をもたらすとして大きな注目を集めており、Ozempicのような薬剤がペプチドベース治療の有効性を示している。