アルツハイマー病における併用療法と分子経路を解明する新研究
最近の2つの研究がアルツハイマー病の研究を前進させた。1つは、抗アミロイド抗体と天然化合物を併用することで効果と安全性が向上することを発見し、もう1つは新規の治療標的となりうる分子カスケードを解明した。併用療法の研究ではaducanumab、lecanemab、レスベラトロール、クルクミンが使用された。分子研究では遺伝子発現ネットワークを特定し、2段階疾患モデルを提案した。
査読付き学術誌に掲載された2つの独立した研究が、アルツハイマー病の理解と治療に関する新たなアプローチを明らかにした。1つの研究では、既存の抗アミロイド抗体療法と一般的な食品に含まれる低分子化合物を組み合わせることで、有効性と安全性が向上する可能性が示され、もう1つの研究では、新規の治療標的を特定できる分子的な因果関係のカスケードが解明された。
University of Waterloo薬学部の研究者らは、臨床治療でalready使用されているアミロイド標的抗体と、アミロイド蓄積を阻害する低分子化合物を組み合わせると、アミロイドβ凝集のより効果的な阻害が可能になることを発見した。この併用により、いずれかのアプローチ単独よりも有害なタンパク質凝集体をより効果的に中和できた。研究で使用された抗体はaducanumabとlecanemabであり、低分子化合物はレスベラトロールとクルクミンであった。これらはブドウ、ベリー、ピーナッツ、ターメリックなどの食品に含まれている。この併用により、臨床現場でより少量の抗体投与が可能となり、脳浮腫や出血といった重篤な治療関連副作用のリスク低減につながる可能性がある。この研究はJournal ACS Chemical Neuroscienceに掲載された。
アルツハイマー病は認知症の主要原因である。カナダでは約75万人が認知症を患っており、2030年までに100万人に達すると予測されている。抗アミロイド抗体療法は疾患の進行を遅らせるが、重篤な副作用のリスクを伴うため、より安全な治療選択肢の開発が求められている。研究チームは、これらの発見がレスベラトロールやクルクミンのサプリメントを認知症の予防や治療に使用すべきことを意味するものではないと強調している。脳に到達するには安全でない量の摂取が必要となるためである。次段階の研究では、抗体治療と併用でき、より効果的に脳に移行する次世代薬剤の開発に焦点を当てる予定である。
Molecular Psychiatryに掲載された別の研究では、アルツハイマー病を引き起こす可能性のある分子的な因果関係の経路が明らかになった。Baylor College of Medicine、Texas Children's HospitalのDuncan Neurological Research Institute、および共同研究機関の研究者らは、死後脳組織の遺伝子発現解析とショウジョウバエを用いた実験室研究を統合した。Accelerating Medicines Partnership（AMP-AD）標的探索コンソーシアムは、約2,000件の死後脳組織サンプルを分析し、30のAD関連遺伝子発現ネットワークを特定した。特に免疫およびシナプスの調節メカニズムに関与する遺伝子との関連が顕著であった。
ショウジョウバエをモデル生物として使用し、研究者らはアルツハイマー病の脳で発現が変化した344の遺伝子を検証した。その結果、発現が増加した免疫応答遺伝子が神経変性を促進することが判明し、これらの遺伝子が因果的役割を果たしている可能性が示唆された。シナプス関連遺伝子について予期しない発見があった。これらの遺伝子の活性はアルツハイマー病の脳で低下しているが、研究者らがショウジョウバエで相同遺伝子をノックダウンすると、脳細胞は細胞死から保護された。これは、発現の低下が脳細胞の有害な過活動に対する代償反応である可能性を示唆している。
研究チームは、アルツハイマー病に至る因果関係の事象を結びつける「二相性」または2段階モデルを提案している。疾患の早期には、アミロイド斑がシナプス遺伝子の初期的な発現増加を引き起こし、脳細胞を過活動させ、障害に寄与する可能性がある。後期には、タウ凝集体が同样的な遺伝子の発現を低下させ、保護反応として機能すると考えられるが、脳機能がさらに悪化し認知症に至る段階では「手遅れ」の状態となっている。この分子カスケードは、潜在的な治療標的としてさらなる研究に値する特定のドライバー遺伝子および経路を特定するものである。