Nouvelles recherches mettent en évidence la thérapie combinée et les voies moléculaires dans la maladie d'Alzheimer

Deux études distinctes publiées dans des revues à comité de lecture ont révélé de nouvelles approches pour comprendre et traiter la maladie d'Alzheimer. L'une montre que l'association de thérapies par anticorps anti-amyloïde existantes à de petites molécules provenant d'aliments courants peut améliorer l'efficacité et la sécurité, tandis qu'une autre recherche a cartographié une cascade de cause à effet moléculaire qui pourrait identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Des chercheurs de l'École de pharmacie de l'Université de Waterloo ont découvert que l'association d'anticorps ciblant l'amyloïde, déjà utilisés en traitement clinique, à de petites molécules qui perturbent également l'accumulation d'amyloïde conduit à une inhibition plus importante de l'agrégation du bêta-amyloïde. La combinaison neutralisait plus efficacement les agrégats protéiques nocifs que chaque approche utilisée séparément. Les anticorps utilisés dans l'étude étaient aducanumab et lecanemab, et les petites molécules étaient le resvératrol et la curcumine, que l'on trouve dans des aliments tels que les raisins, les baies, les arachides et le curcuma. Cette combinaison pourrait potentiellement permettre aux cliniciens d'utiliser des doses d'anticorps plus faibles, réduisant le risque d'effets secondaires graves liés au traitement, tels que le gonflement et les saignements cérébraux. L'étude a été publiée dans la revue ACS Chemical Neuroscience.

La maladie d'Alzheimer est la première cause de démence. Près de 750 000 personnes au Canada vivent avec une démence, un nombre qui devrait atteindre un million d'ici 2030. Les thérapies par anticorps anti-amyloïde peuvent ralentir la progression de la maladie, mais comportent des effets secondaires potentiellement graves, soulignant la nécessité d'options de traitement plus sûres. L'équipe de recherche précise que ces résultats ne signifient pas que les personnes devraient prendre des compléments alimentaires de resvératrol ou de curcumine pour prévenir ou traiter la démence, car atteindre le cerveau nécessiterait des quantités dangereuses. La prochaine étape du travail se concentrera sur la création de médicaments de nouvelle génération capables de pénétrer plus efficacement dans le cerveau et de fonctionner en complément des traitements par anticorps.

Une étude séparée publiée dans Molecular Psychiatry révèle un parcours d'événements moléculaires de cause à effet pouvant conduire à la maladie d'Alzheimer. Des chercheurs du Baylor College of Medicine, du Duncan Neurological Research Institute du Texas Children's Hospital et d'institutions collaboratrices ont intégré des analyses de l'expression génique cérébrale post-mortem humaine à des études de laboratoire sur des mouches des fruits. Le consortium AMP-AD pour la découverte de cibles a analysé environ 2 000 échantillons de tissus cérébraux post-mortem et a identifié 30 réseaux d'expression génique associés à la maladie d'Alzheimer. L'association était particulièrement robuste pour les gènes impliqués dans les mécanismes régulateurs immunitaires et synaptiques.

En utilisant des mouches des fruits comme système modèle, les chercheurs ont testé 344 gènes dont l'expression était altérée dans les cerveaux atteints de la maladie d'Alzheimer. Ils ont découvert que les gènes de réponse immunitaire dont l'expression était augmentée favorisaient la neurodégénérescence, suggérant que ces gènes pourraient jouer un rôle causal. Une observation inattendue est apparue concernant les gènes synaptiques : l'activité de ces gènes est réduite dans les cerveaux Alzheimer, mais lorsque les chercheurs ont silencieux des gènes similaires chez les mouches des fruits, les cellules cérébrales étaient protégées contre la mort. Cela suggère que l'expression réduite pourrait représenter une réponse compensatoire à une hyperactivité cérébrale dommageable.

L'équipe propose un modèle « biphasique » ou en deux étapes reliant les événements de cause à effet conduisant à la maladie d'Alzheimer. Au début de la maladie, les plaques amyloïdes pourraient déclencher une augmentation initiale des gènes synaptiques qui hyperactivent les cellules cérébrales, contribuant aux dommages. Plus tard, les enchevêtrements de protéine tau semblent réduire l'expression de ces mêmes gènes en réponse protectrice, mais cela apparaît comme « trop peu, trop tard » tandis que la fonction cérébrale se détériore davantage, conduisant à la démence. Cette cascade moléculaire identifie des gènes et des voies spécifiques qui méritent une étude plus poussée en tant que cibles thérapeutiques potentielles.