Neue Studien beleuchten Kombinationstherapie und molekulare Signalwege bei Alzheimer-Krankheit
Zwei aktuelle Studien treiben die Alzheimer-Forschung voran: Die eine zeigt, dass die Kombination von Anti-Amyloid-Antikörpern mit natürlichen Verbindungen Wirksamkeit und Sicherheit verbessern kann, während die andere einen molekularen Kaskadenmechanismus aufdeckt, der neue therapeutische Ziele offenbaren könnte. Die Kombinationstherapie-Studie verwendete aducanumab, lecanemab, Resveratrol und Curcumin. Die molekulare Studie identifizierte Genexpressionsnetzwerke und schlägt ein zweistufiges Krankheitsmodell vor.
Zwei separate Studien, die in peer-reviewten Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, haben neue Ansätze zum Verständnis und zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit aufgezeigt. Eine Studie zeigt, dass die Kombination bestehender Anti-Amyloid-Antikörpertherapien mit kleinen Molekülen aus alltäglichen Lebensmitteln die Wirksamkeit und Sicherheit verbessern kann, während ein anderes Forschungsprojekt einen molekularen Ursache-Wirkungs-Mechanismus kartiert hat, der neue therapeutische Ziele identifizieren könnte.
Forscher der School of Pharmacy der University of Waterloo stellten fest, dass die Kombination von Amyloid-targetierenden Antikörpern, die bereits in der klinischen Behandlung eingesetzt werden, mit kleinen Molekülen, die ebenfalls den Amyloid-Aufbau stören, zu einer stärkeren Hemmung der Amyloid-beta-Aggregation führt. Die Kombination neutralisierte die schädlichen Proteincluster effektiver als jeder Ansatz allein. Die in der Studie verwendeten Antikörper waren aducanumab und lecanemab, und die kleinen Moleküle waren Resveratrol und Curcumin, die in Lebensmitteln wie Trauben, Beeren, Erdnüssen und Kurkuma vorkommen. Die Kombination könnte es Klinikern potenziell ermöglichen, niedrigere Antikörperdosen zu verwenden und so das Risiko schwerer behandlungsbedingter Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen und Blutungen zu reduzieren. Die Studie wurde in der Zeitschrift ACS Chemical Neuroscience veröffentlicht.
Alzheimer-Krankheit ist die führende Demenzursache. In Kanada leben fast 750.000 Menschen mit Demenz, eine Zahl, die bis 2030 auf eine Million steigen soll. Anti-Amyloid-Antikörpertherapien können den Krankheitsverlauf verlangsamen, bergen jedoch potenziell ernsthafte Nebenwirkungen, was die Notwendigkeit sicherer Behandlungsoptionen unterstreicht. Das Forscherteam betont, dass diese Ergebnisse nicht bedeuten, dass Menschen Resveratrol- oder Curcumin-Nahrungsergänzungsmittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Demenz einnehmen sollten, da für den Transport ins Gehirn unsichere Mengen erforderlich wären. Die nächste Phase der Forschung wird sich auf die Entwicklung von Medikamenten der nächsten Generation konzentrieren, die das Gehirn effektiver erreichen und neben Antikörperbehandlungen wirken können.
Eine separate, in Molecular Psychiatry veröffentlichte Studie offenbart einen molekularen Ereignispfad, der zu Alzheimer-Krankheit führen kann. Forscher am Baylor College of Medicine, am Duncan Neurological Research Institute at Texas Children's Hospital und an kooperierenden Institutionen integrierten postmortale Genexpressionsanalysen menschlicher Gehirne mit Laborstudien an Fruchtfliegen. Das Accelerating Medicines Partnership (AMP)-AD-Konsortium zur Zielidentifizierung analysierte etwa 2.000 postmortale Hirngewebe-Proben und identifizierte 30 mit Alzheimer assoziierte Genexpressionsnetzwerke. Die Assoziation war besonders stark für Gene, die an Immun- und synaptischen Regulationmechanismen beteiligt sind.
Unter Verwendung von Fruchtfliegen als Modellsystem testeten die Forscher 344 Gene, deren Expression in Gehirnen mit Alzheimer-Krankheit verändert war. Sie fanden heraus, dass Gene der Immunantwort mit erhöhter Expression die Neurodegeneration förderten, was darauf hindeutet, dass diese Gene eine ursächliche Rolle spielen könnten. Ein unerwarteter Befeld ergab sich hinsichtlich synaptischer Gene: Die Aktivität dieser Gene ist in Alzheimer-Gehirnen reduziert, aber wenn Forscher ähnliche Gene in Fruchtfliegen zum Schweigen brachten, waren die Gehirnzellen vor dem Tod geschützt. Dies legt nahe, dass die reduzierte Expression eine kompensatorische Reaktion auf schädliche Gehirnzellhyperaktivität darstellen könnte.
Das Team schlägt ein „biphasisches“ oder zweistufiges Modell vor, das Ursache-Wirkungs-Ereignisse verbindet, die zu Alzheimer führen. Zu Beginn der Krankheit könnten Amyloid-Plaques einen anfänglichen Anstieg synaptischer Gene auslösen, die Gehirnzellen hyperaktivieren und so zur Schädigung beitragen. Später scheinen Tau-Protein-Aggregate (neurofibrillary tangles) die Expression derselben Gene als schützende Reaktion zu reduzieren, aber dies scheint „zu wenig, zu spät“ zu sein, da sich die Gehirnfunktion weiter verschlechtert und zu Demenz führt. Diese molekulare Kaskade identifiziert spezifische Treibergene und Signalwege, die als potenzielle therapeutische Ziele weiterer Untersuchung wert sind.