Nueva investigación destaca la terapia combinada y las vías moleculares en la enfermedad de Alzheimer

Dos estudios separados publicados en revistas revisadas por pares han revelado nuevos enfoques para comprender y tratar la enfermedad de Alzheimer. Un estudio demuestra que combinar las terapias existentes con anticuerpos anti-amiloide con pequeñas moléculas de alimentos comunes puede mejorar la eficacia y la seguridad, mientras otro esfuerzo de investigación ha trazado una cascada molecular de causa-efecto que podría identificar nuevos objetivos terapéuticos.

Investigadores de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Waterloo descubrieron que asociar anticuerpos dirigidos al amiloide, ya utilizados en el tratamiento clínico, con pequeñas moléculas que también interrumpen la acumulación de amiloide conduce a una mayor inhibición de la agregación de amiloide-beta. La combinación neutralizó de manera más efectiva los cúmulos proteicos dañinos que cualquiera de los enfoques por separado. Los anticuerpos utilizados en el estudio fueron aducanumab y lecanemab, y las pequeñas moléculas fueron resveratrol y curcumina, que se encuentran en alimentos como uvas, frutos rojos, maní y cúrcuma. La combinación podría potencialmente permitir a los clínicos usar dosis más bajas de anticuerpos, reduciendo el riesgo de efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento como hinchazón y sangrado cerebral. El estudio fue publicado en la revista ACS Chemical Neuroscience.

La enfermedad de Alzheimer es la causa principal de demencia. Casi 750,000 personas en Canadá viven con demencia, un número que se espera alcance un millón para 2030. Las terapias con anticuerpos anti-amiloide pueden ralentizar la progresión de la enfermedad pero conllevan efectos secundarios potencialmente graves, lo que subraya la necesidad de opciones de tratamiento más seguras. El equipo de investigación enfatiza que estos hallazgos no significa que las personas deban tomar suplementos de resveratrol o curcumina para prevenir o tratar la demencia, ya que llegar al cerebro requeriría cantidades inseguras. La siguiente etapa del trabajo se centrará en crear medicamentos de próxima generación que puedan penetrar el cerebro de manera más efectiva y funcionar junto con los tratamientos con anticuerpos.

Un estudio separado publicado en Molecular Psychiatry revela una ruta de eventos moleculares de causa-efecto que pueden conducir a la enfermedad de Alzheimer. Investigadores del Baylor College of Medicine, el Instituto de Investigación Neurológica Duncan del Texas Children's Hospital e instituciones colaboradoras integraron análisis de expresión génica de cerebros humanos postmortem con estudios de laboratorio en moscas de la fruta. El consorcio de descubrimiento de objetivos del Accelerating Medicines Partnership (AMP)-AD analizó aproximadamente 2,000 muestras de tejido cerebral postmortem e identificó 30 redes de expresión génica asociadas a la enfermedad de Alzheimer. La asociación fue particularmente robusta para los genes involucrados en mecanismos regulatorios inmunitarios y sinápticos.

Usando moscas de la fruta como sistema modelo, los investigadores probaron 344 genes cuya expresión estaba alterada en cerebros con enfermedad de Alzheimer. Descubrieron que los genes de respuesta inmunitaria con expresión aumentada promovían la neurodegeneración, lo que sugiere que estos genes pueden desempeñar un papel causal. Un hallazgo inesperado surgió en relación con los genes sinápticos: la actividad de estos genes está reducida en los cerebros con Alzheimer, pero cuando los investigadores silenciaron genes similares en moscas de la fruta, las células cerebrales se protegieron de la muerte. Esto sugiere que la expresión reducida puede representar una respuesta compensatoria a la hiperactividad dañina de las células cerebrales.

El equipo propone un modelo "bifásico" o de dos etapas que conecta los eventos de causa-efecto que conducen a la enfermedad de Alzheimer. Al inicio de la enfermedad, las placas amiloides pueden desencadenar un aumento inicial de los genes sinápticos que hiperactivan las células cerebrales, contribuyendo al daño. Posteriormente, los ovillos de tau parecen reducir la expresión de estos mismos genes como una respuesta protectora, pero esto parece ser "demasiado poco, demasiado tarde" cuando la función cerebral se deteriora más, conduciendo a la demencia. Esta cascada molecular identifica genes y vías específicos impulsores dignos de mayor estudio como potenciales objetivos terapéuticos.