AIと新規創薬標的がアルツハイマー病研究パイプラインを加速

人工知能（AI）は、大規模で多様なモダリティを含むアルツハイマー病データセットの解析にますます用いられ、標的探索や試験デザインの立案に生かされている。疾患生物学の進展、大規模データ共有、AIの発展が足並みをそろえ始めたためだ。Journal of Prevention of Alzheimer's Diseaseの特集号では、AIがアルツハイマー病のより早期の診断支援、新たな薬剤標的の同定、臨床試験（clinical trial）の再設計にどのように活用されているかを検証している。

Gates VenturesとAlzheimer's Disease Data Initiativeの委託により企画された本特集号には、8カ国の研究者が参加し、アルツハイマー病研究へのAI手法の統合が進んでいる現状を反映している。Alzheimer's Disease Data Initiativeの暫定エグゼクティブ・ディレクターによれば、本特集号は同組織が大規模データ共有と協働を重視していることを示しており、慈善団体、産業界、政府、非営利組織からなるグローバルな連合を結集して、アルツハイマー病研究を根本的に変革することを目指しているという。

FDA承認の疾患修飾療法（disease-modifying treatment）は現在2剤が市販されており、初めて、簡便な血液ベースの診断検査によって広範なスクリーニングが現実的な選択肢となった。これらの薬剤であるlecanemabとdonanemabは、脳内に蓄積するアミロイドプラークを除去し、患者を「現在の機能状態のまま凍結」できる可能性がある。2025年には、米国Food and Drug Administrationが、米国内で週1回の維持投与を目的とした皮下注射用オートインジェクター製剤である**Leqembi Iqlik (lecanemab-irmb)**の補足生物製剤承認申請（sBLA）を受理した。

Indiana University School of Medicineの研究者らは、アルツハイマー病に対する有望な創薬標的を同定した。チームは、脳のニューロンからIDOLと呼ばれる酵素を除去すると、疾患の代表的所見であるアミロイドプラークが大幅に減少し、病勢進行に対するさらなるレジリエンスが得られる可能性があることを見いだした。研究者らは、ニューロンにおけるこの酵素を標的とすることが、アミロイドプラークの除去と、脳内のニューロン間コミュニケーションおよび脂質代謝の改善につながる新たな方法になり得るとしている。

酵素を標的とする創薬には、薬剤が結合して活性を阻害できる明確な活性部位（「ポケット」）を持つという点で重要な利点がある。この精密性により、副作用を最小限に抑えつつ適切な標的に作用する分子設計が可能になる。本研究では、Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Associationに掲載された報告として、研究者らは脳内でIDOL遺伝子を欠失させることで、ニューロン、あるいは脳の免疫細胞であるミクログリアのいずれかで欠失が起こる2種類のアルツハイマー病動物モデルを作製した。

ニューロンからIDOLを欠失させると、プラークが減少しただけでなく、アルツハイマー病と関連するタンパク質である**apolipoprotein E (APOE)**のレベルも低下した。APOEのバリアントの1つであるAPOE4は、遅発性アルツハイマー病の最強のリスク因子である。APOEは脂質代謝においても重要な役割を担う。さらにチームは、この酵素をニューロンから除去すると、脳内でAPOEとアミロイドプラークを調節し得る受容体のレベルが上昇することも見いだした。これらの受容体は脂質代謝と健全なニューロン間コミュニケーションに重要な役割を果たす。最近の研究では、これらの受容体によっても調節される経路を活性化すると、プラーク量が多いアルツハイマー病患者において認知低下に対するレジリエンスが得られることが示されている。

スウェーデンのKarolinska Institutetと日本のRIKEN Center for Brain Scienceの研究者らは、アルツハイマー病で蓄積するタンパク質であるアミロイドβの分解を調節するのに役立つ脳内受容体を2つ同定した。Journal of Alzheimer's Diseaseに掲載された彼らの知見は、将来、現在の抗体ベース治療よりも安全で、かつより低コストの薬剤を開発できる可能性を示唆している。

研究チームは、2つのソマトスタチン受容体であるSST1とSST4が協調して、記憶に不可欠な領域である海馬におけるネプリライシン（neprilysin）レベルを制御していることを見いだした。通常、ネプリライシンと呼ばれる酵素はアミロイドβの除去に寄与する。しかし、ネプリライシン活性は加齢と疾患進行に伴って低下する。研究者らは遺伝子改変マウスと培養細胞を用いて実験を行った。SST1とSST4の両受容体が欠損すると、ネプリライシンのレベルが低下した。その結果、アミロイドβが蓄積し、マウスは記憶障害を示した。

チームはさらに、これら2受容体を活性化するよう設計された化合物を評価した。アルツハイマー病様の脳変化を持つマウスでは、SST1とSST4を刺激することでネプリライシンレベルが上昇し、アミロイドβ蓄積が減少し、行動も改善した。重要な点として、この治療は重篤な副作用を引き起こさなかった。SST1とSST4はGタンパク質共役受容体（G protein-coupled receptor）の大きなファミリーに属する。これらの受容体は、よく理解されており、低コストで製造でき経口投与可能な薬剤に反応することが多いため、一般的な創薬標的となっている。

University of California, IrvineのJoe C. Wen School of Population & Public Healthが主導する研究者らは、アルツハイマー病の影響を受ける異なる種類の脳細胞において、遺伝子が互いを因果的にどのように制御するかを示す詳細なマップを作成した。単なる遺伝的相関ではなく因果関係を明らかにする新たな機械学習フレームワークであるSIGNETを用いることで、記憶障害と脳変性を駆動し得る主要な生物学的経路を突き止めた。本研究はAlzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Associationに掲載され、将来の治療標的となり得る新規遺伝子も同定している。

これらのマップを作成するため、チームはReligious Orders StudyおよびRush Memory and Aging Projectにおける長期記憶・加齢研究に参加した272人の脳サンプルから得られた単一細胞分子データを解析した。彼らは、単一細胞RNAシーケンスと全ゲノムシーケンスのデータを統合し、全遺伝子間の因果関係を明らかにする、スケーラブルで高性能計算に適した手法としてSIGNETを開発した。研究者らは、主要な6種類の脳細胞について因果的遺伝子制御ネットワークを同定した。アルツハイマー病で最も劇的な遺伝子攪乱は興奮性ニューロン（活性化シグナルを送る神経細胞）で起こり、約6,000件の因果相互作用の解析から、疾患進行に伴ってこれらの細胞が広範な再配線を受けることが示された。

臨床開発は依然として非常に活発であり、2025年には182件の試験で138の薬剤候補が評価され、アミロイド以外の生物学を含む幅広い領域—生体エネルギー、内分泌経路、酸化ストレス、シナプス可塑性、血管機序—に及んだ。認知症は世界で5,500万人以上に影響し、アルツハイマー病は症例の約70%を占める。2050年までに、世界的な高齢化を背景に、約1億3,000万人がアルツハイマー病を患う可能性があると推計されている。

韓国では、政府が2026年から2030年までを対象とする第5次認知症総合管理計画を確定した。同計画は、物理的インフラの拡充から、患者の権利と高度に個別化されたサービスを優先する方向へと重点を移している。脳の認知機能解析のためのマルチモーダル基盤モデルを含むAI研究への支援を強化し、早期診断と個別化治療の開発を進める。2024年後半にLeqembi (lecanemab)が商業発売されたことを受け、業界関係者によれば、Eli Lilly Koreaは2025年後半に同社のアルツハイマー病治療薬Kisunla (donanemab)について、食品医薬品安全処（Ministry of Food and Drug Safety）へ製品承認申請を提出したという。