FDA承認化合物がパーキンソン病モデルで神経保護効果を示す

Northwestern Medicineの研究者らは、The Journal of Clinical Investigationに掲載された最新研究で、FDA承認化合物がパーキンソン病の実験モデルにおいて神経保護効果を促進することを見いだしたと報告した。この化合物であるN-acetyl-L-leucine（NALL）は、パーキンソン病の影響を受けるドパミン作動性ニューロンにおいて複数の分子経路を同時に標的とし、ヒトでの治療におけるNALLの潜在的有用性を示唆している。

NALLは、分岐鎖アミノ酸であるleucineのアミノ酸誘導体である。数十年にわたり、NALLは米国以外で、めまいや平衡障害を引き起こし得る急性めまいおよび前庭障害の治療に用いられてきた。2024年には、進行性の神経症状と臓器機能障害を来す希少遺伝性疾患であるNiemann-Pick disease type C1の治療薬としてFDAの承認を受け、ヒトにおけるNALLの安全性をさらに裏付けた。

パーキンソン病におけるNALLの基礎機序を検討するため、研究者らは家族性および孤発性の異なる型のパーキンソン病患者由来の誘導多能性幹細胞（induced pluripotent stem cells）からドパミン作動性ニューロンを作製し、これらのニューロンにNALLを投与して病理学的および機能的変化を評価した。研究チームは一連の生化学的・分子解析を行い、NALLによって変化する分子経路を同定した。in vivoで所見を検証するため、研究者らはLRRK2変異パーキンソン病のマウスモデルを用いた。マウスにNALLを経口投与し、alpha-synucleinの病理、発現、およびドパミン依存性の運動学習行動に対する同化合物の影響を評価した。

この多面的アプローチにより、研究者らはNALLが2つの主要機序を通じて神経保護効果を促進することを明らかにした。第一に、NALLはHTRA1酵素を誘導することで病原性α-synucleinのクリアランスを高める。HTRA1はalpha-synuclein凝集体を分解または解離させ得る。第二に、NALLはparkinのレベルを増加させることでシナプス前ドパミン機能を回復させることが示された。これはドパミントランスポーターの成熟を促進し、シナプス小胞リサイクリングを高め、ドパミンシグナル伝達を改善する。

本研究は、NALLがalpha-synuclein pathology、synaptic function、lysosomal pathways、mitochondrial proteinsを含む複数のパーキンソン病関連経路に影響し得ることを示しており、神経変性全般に対するより広い関連性を示唆する。これは、パーキンソン病を含むalpha-synucleinopathyに対する潜在的治療経路を同定するものであり、HTRA1が凝集しやすい複数のタンパク質を標的とし得ることから、Alzheimer's disease、amyotrophic lateral sclerosis、frontotemporal dementiaなど他の神経変性疾患にも関連する可能性がある。

結果は、NALLが毒性タンパク質凝集を低減するだけでなく、シナプスのレジリエンスを強化することも示唆しており、パーキンソン病に関与する複数の主要機序を同時に標的とし得る有望な治療候補としてNALLをさらに支持する。さらに、シナプス機能を改善することで、NALLはパーキンソン病で顕著な神経細胞死が起こる前に生じる初期のシナプス機能障害への対処にも寄与する可能性がある。重要なのは、NALLにはすでに確立された臨床安全性データが存在するため、これらの結果が、パーキンソン病の疾患修飾療法の開発を目的とした臨床試験への移行を加速させる可能性がある点である。

今後のステップとしては、NALLがどのようにしてHTRA1発現を誘導するのか、mTORシグナル伝達やleucine感知経路を制御するのか、そしてPRKNの増加が直接的に起こるのか間接的なのかを検討することが含まれる。将来の研究では、ALS、frontotemporal dementia、Alzheimer's diseaseなど他の神経変性疾患におけるNALLの治療可能性も探索すべきである。パーキンソン病における対照臨床試験により、NALLの最適用量を評価し、疾患修飾の可能性があるかどうかを判定し、疾患の早期または前駆期における有効性を評価する必要がある。