Les mécanismes de résistance à l'immunothérapie du cancer révélés par les voies du stress cellulaire et de la sénescence
La recherche révèle que les cellules cancéreuses sénescentes induites par la thérapie et la voie de réponse intégrée au stress jouent des rôles doubles dans la résistance à l'immunothérapie du cancer. L'axe ATF4-LCN2 supprime l'immunité anti-tumorale en favorisant les macrophages immunosuppresseurs, tandis que les cellules sénescentes peuvent à la fois améliorer et inhiber les réponses immunitaires. Ces découvertes mettent en lumière de nouvelles cibles pour améliorer l'efficacité de l'immunothérapie.
L'immunothérapie du cancer a considérablement amélioré les résultats des patients, particulièrement lorsqu'elle est combinée à des traitements conventionnels tels que la chimiothérapie, la radiothérapie et la thérapie ciblée, mais les mécanismes de résistance continuent de limiter son efficacité. De nouvelles recherches révèlent que les cellules cancéreuses sénescentes induites par la thérapie (TISCCs) et la voie de réponse intégrée au stress (ISR) jouent des rôles critiques dans la promotion de l'évasion immunitaire et de la résistance thérapeutique, représentant des défis majeurs pour l'optimisation des stratégies de traitement combiné.
Suite aux thérapies conventionnelles, un sous-ensemble de cellules cancéreuses peut entrer dans un état sénescent, cessant de proliférer tout en restant métaboliquement actives et persistantes dans les tissus. Ces TISCCs influencent significativement les réponses immunitaires anti-tumorales de manières opposées—elles peuvent améliorer l'immunogénicité tumorale en présentant des néoantigènes et en activant les voies immunitaires innées, mais elles peuvent aussi favoriser l'évasion immunitaire des lymphocytes T et la résistance thérapeutique, conduisant finalement à un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Ce double rôle des TISCCs représente un déterminant critique de l'efficacité de l'immunothérapie, rendant leur modulation précise un défi majeur.
Parallèlement, les cellules cancéreuses activent la réponse intégrée au stress (ISR) pour s'adapter au stress et résister à la thérapie. Les signaux de l'ISR convergent sur le facteur de transcription activateur 4 (ATF4), qui contrôle les programmes transcriptionnels intrinsèques à la cellule impliqués dans l'adaptation métabolique, la survie et la croissance. La recherche montre que la perte d'ATF4 diminue considérablement la progression tumorale chez les souris immunocompétentes, mais pas chez les immunodéprimées, en améliorant les réponses immunitaires anti-cancéreuses dépendantes des lymphocytes T.
Un criblage génétique non biaisé des gènes régulés par ATF4 identifie la lipocaline 2 (LCN2) comme le principal effecteur dépendant d'ATF4 qui altère l'immunité anti-tumorale en favorisant l'infiltration de macrophages interstitiels immunosuppresseurs. LCN2 favorise l'exclusion des lymphocytes T et l'évasion immunitaire dans des modèles précliniques murins, et est corrélée à une diminution de l'infiltration des lymphocytes T chez les patients atteints d'adénocarcinomes pulmonaires et pancréatiques. Les anticorps anti-LCN2 favorisent des réponses robustes des lymphocytes T anti-tumoraux dans des modèles murins de tumeurs solides agressives.
L'étude montre que l'axe ATF4-LCN2 a un rôle extrinsèque à la cellule dans la suppression de l'immunité anti-cancéreuse, et pourrait ouvrir la voie à une approche d'immunothérapie ciblant LCN2. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) ont transformé la thérapie anti-cancéreuse et sont devenus un traitement de première ligne pour plusieurs cancers, mais de nombreuses tumeurs solides ne répondent pas aux ICIs standards. Obtenir une meilleure compréhension des mécanismes qui sous-tendent l'évasion immunitaire des cancers réfractaires aux ICIs est donc essentiel pour améliorer les traitements anti-cancéreux.
Les tumeurs solides remodèlent progressivement leur microenvironnement tumoral immédiat, produisant des caractéristiques qui affectent la fitness et les caractéristiques des cellules au sein du TME, telles que l'hypoxie, la rareté des nutriments et l'accumulation de déchets. En réponse, les cellules cancéreuses activent l'ISR, un système de défense cellulaire évolutivement conservé qui est déclenché par divers facteurs de stress, y compris les protéines mal repliées, la privation d'acides aminés et la dysfonction mitochondriale. Le principal moteur de l'activation de l'ISR est la phosphorylation du facteur d'initiation de la traduction eucaryote 2α (eIF2α), qui réduit la traduction globale tout en favorisant sélectivement la traduction d'ATF4.
L'ISR et son effecteur transcriptionnel principal, ATF4, émergent comme des acteurs clés qui répondent à plusieurs facteurs de stress intrinsèques pendant la tumorigenèse et contribuent à la résistance thérapeutique. Bien que ces caractéristiques du TME influencent aussi profondément l'immunité anti-tumorale, la contribution extrinsèque à la cellule cancéreuse de l'ISR et de l'axe ATF4 à ce processus reste principalement inconnue. La plupart des études investiguant le rôle d'ATF4 dans les cellules cancéreuses ont été réalisées in vitro ou chez des animaux immunodéficients, et par conséquent son rôle potentiel dans l'adaptation et la résistance aux réponses immunitaires de l'hôte pendant la tumorigenèse n'a pas été défini.
Les approches thérapeutiques émergentes visent à atténuer la suppression immunitaire induite par les TISCCs et à améliorer l'efficacité globale des régimes de combinaison basés sur l'immunothérapie. Les fonctions régulatrices doubles à la fois des TISCCs et de la voie ISR-ATF4-LCN2 mettent en lumière la complexité des interactions tumeur-immunité et la nécessité de stratégies multidimensionnelles pour surmonter la résistance à l'immunothérapie.