Les thérapies par cellules CAR-T ciblent BCMA et des antigènes alternatifs dans le myélome multiple
De nouvelles approches de cellules CAR-T ciblant simultanément BCMA et CD19 montrent des résultats précoces encourageants, tandis que des alternatives comme talquetamab offrent des options pour les patients déjà exposés aux traitements anti-BCMA. Parallèlement, des stratégies de contrôle des CAR-T, notamment via des conjugués anticorps-médicament comme belantamab-mafodotin, visent à améliorer la sécurité et la contrôlabilité de ces thérapies.
Des patients atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire sont désormais traités par plusieurs thérapies différentes ciblant l’antigène de maturation des cellules B (BCMA), notamment les thérapies par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR), les anticorps bispécifiques et les conjugués anticorps-médicament, mais le reciblage répété de BCMA pourrait être moins efficace. L’anticorps bispécifique talquetamab (Talvey) ciblant GPRC5DxCD3 constitue une alternative pour les patients déjà exposés à des traitements anti-BCMA.
L’essai MonumenTAL-1 (NCT04634552) était l’essai de phase 1 qui a finalement conduit à l’autorisation de talquetamab. Il s’agissait de patients ayant reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures. Tous avaient été exposés à des inhibiteurs du protéasome, à un agent immunomodulateur et à un agent anti-CD38. Deux stratégies posologiques différentes ont été explorées : 0,4 mg/kg une fois par semaine et 0,8 mg/kg une semaine sur deux. Un plus petit groupe de patients avait déjà été exposé à une thérapie de redirection des cellules T. Il s’agit d’une population de patients lourdement prétraitée, avec une médiane de 5 lignes de traitement antérieures. Environ 33% avaient reçu des anticorps bispécifiques et 73% un CAR T, 6% ayant reçu les deux.
Le taux de réponse globale est d’environ 65% à 70% et, fait intéressant, si l’on considère n’importe quel anticorps bispécifique, le taux de réponse globale se situe quelque part dans cette fourchette de 60% à 70%. Cela indique que le mécanisme d’action est probablement plus important que l’antigène ciblé chez une personne n’ayant jamais reçu de bispécifique auparavant. La médiane de survie sans progression avec 0,4 mg/kg était de 7,5 mois et la durée médiane de réponse de 9,5 mois ; et pour 0,8 mg/kg toutes les 2 semaines, la survie sans progression était de 11,2 mois et la durée médiane de réponse d’environ un an et demi. Le groupe ayant déjà reçu une redirection des cellules T avait une médiane de survie sans progression nettement plus faible, à 7,7 mois. La durée de réponse était de 19,2 mois, bien que le taux de réponse globale soit un peu plus faible dans cette population.
En examinant les sous-groupes de patients à haut risque, le taux de réponse globale semble assez comparable, sauf chez les patients présentant une atteinte extramédullaire. La survie sans progression, en fonction du risque cytogénétique, n’est pas très différente. Mais l’atteinte extramédullaire fait la différence. Cela semble être le cas avec toutes ces immunothérapies. L’atteinte extramédullaire est une situation où les résultats chutent nettement, en particulier la survie sans progression. Les taux de réponse restent peut-être suffisamment bons, mais la survie sans progression ne semble pas être si bonne dans cette population.
Approche CAR T à double ciblage
AZD0120 est un CAR T à double ciblage visant 2 antigènes. Le premier est BCMA, très fréquent et l’antigène le plus couramment ciblé dans le myélome via les cellules CAR T de diverses thérapies dirigées contre les cellules T. CD19, en revanche, est beaucoup moins fréquent dans le myélome. Il est généralement exprimé dans la plupart des phases du développement des cellules B et présente une intensité plus faible sur certains sous-ensembles de cellules de myélome et de cellules progénitrices. L’hypothèse à l’origine de l’association de ces 2 antigènes dans ce produit CAR T double était que l’on sait que le myélome tend à être très hétérogène sur le plan clonal, et qu’il s’agit d’une tentative de réduire le risque de rechutes avec perte d’antigène. L’hypothèse était aussi que l’on cible peut-être, pour ainsi dire, une cellule souche du myélome ; un progéniteur des cellules de myélome. Il existe en effet des études in vitro montrant que cette combinaison semble cibler davantage de cellules de myélome que chacun des produits CAR T pris individuellement.
Ce produit utilise une technologie de fabrication rapide des CAR. Alors que la fabrication traditionnelle peut prendre plusieurs semaines pour produire les cellules CAR T, celle-ci permet un délai très court, avec des cellules CAR T fabriquées en moins de 3 jours. Les résultats préliminaires de l’étude DURGA-1 de phase 1b/2 montrent une bonne tolérance et une bonne efficacité.
Stratégies de contrôle des thérapies CAR-T
Les progrès récents de la thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique ont transformé la prise en charge du myélome multiple, mais presque tous les patients finissent par rechuter. Les gains de 1q chromosomique sont associés à un risque plus élevé de progression et à un mauvais pronostic, ce qui suggère que le ciblage par CAR-T d’antigènes codés sur le chromosome 1, tels que SLAMF7, pourrait être particulièrement pertinent dans les maladies avancées. Cependant, de nouvelles cibles CAR augmentent le risque de toxicités on-target, off-tumor, soulignant la nécessité de systèmes CAR-T contrôlables.
Les chercheurs ont évalué de manière systématique des stratégies pharmacologiques et basées sur des anticorps pour moduler les cellules CAR-T dirigées contre CD19 et SLAMF7. L’inhibiteur de tyrosine kinase dasatinib a rapidement et réversiblement inhibé l’activation des CAR-T, faisant office d’interrupteur « marche/arrêt » efficace, avec la limitation d’inhiber également les cellules T non modifiées. Pour dépasser ce problème, la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps a été utilisée pour inhiber les cellules CAR-T. Toutefois, le conditionnement par fludarabine/cyclophosphamide déplète profondément les cellules NK, ce qui limite l’élimination des CAR-T dépendante des anticorps chez les patients. En outre, comme les cellules NK expriment SLAMF7, elles sont sensibles à une cytotoxicité fratricide par les cellules CAR-T anti-SLAMF7, réduisant encore ce mécanisme potentiel d’arrêt.
Pour contourner cette dépendance aux cellules effectrices immunitaires, une nouvelle stratégie utilisant des conjugués anticorps-médicament a été développée. Le conjugué anticorps-médicament belantamab-mafodotin, ciblant BCMA, élimine sélectivement les cellules CAR-T coexprimant BCMA sans affecter les cellules T non modifiées. Ces résultats suggèrent que les conjugués anticorps-médicament constituent un mécanisme de sécurité puissant, indépendant des cellules effectrices, pour les thérapies CAR-T, susceptible d’améliorer la contrôlabilité et la sécurité dans de futures applications cliniques.