Le orforglipron montre un meilleur contrôle glycémique que le semaglutide oral dans le diabète de type 2
Orforglipron, agoniste oral du récepteur du GLP-1, a montré des réductions plus importantes de l’HbA1c et du poids corporel que le semaglutide oral chez des adultes atteints de diabète de type 2 dans l’essai ACHIEVE-3. À un an, davantage de patients ont atteint des objectifs glycémiques stricts, avec un profil d’effets indésirables gastro-intestinaux conforme à la classe des GLP-1.
Une prise quotidienne d’orforglipron a entraîné des réductions plus importantes de l’HbA1c et du poids corporel qu’une prise quotidienne de semaglutide oral chez des adultes atteints de diabète de type 2, selon des données de l’essai ACHIEVE-3 publiées dans The Lancet. Cet essai randomisé, de phase 3, en ouvert, a comparé deux agonistes du récepteur du GLP-1 administrés par voie orale chez 1 698 adultes atteints de diabète de type 2.
Selon l’estimand du schéma thérapeutique (treatment-regimen estimand), les adultes recevant orforglipron 12 mg ont présenté une baisse de 1,71 point de pourcentage de l’HbA1c, et ceux recevant orforglipron 36 mg une diminution de 1,91 point de pourcentage de l’HbA1c à 1 an, contre une réduction de 1,23 point de pourcentage avec semaglutide 7 mg et une diminution de 1,47 point de pourcentage avec semaglutide 14 mg. Les deux groupes orforglipron ont obtenu des réductions d’HbA1c supérieures à celles des deux groupes semaglutide oral.
À 1 an, 72% du groupe orforglipron 12 mg et 76% des participants recevant orforglipron 36 mg ont atteint une HbA1c inférieure à 7%, contre 54% des adultes recevant semaglutide 7 mg et 64% de ceux recevant semaglutide 14 mg. Une HbA1c inférieure à 6,5% a été atteinte par 63% des adultes recevant orforglipron 12 mg et 68% recevant orforglipron 36 mg, contre 38% des adultes recevant semaglutide 7 mg et 48% recevant semaglutide 14 mg. La proportion d’adultes présentant une HbA1c inférieure à 5,7% à 1 an était de 21% avec orforglipron 12 mg et 31% avec orforglipron 36 mg, contre 7% avec semaglutide 7 mg et 12% avec semaglutide 14 mg.
Selon l’estimand du schéma thérapeutique, les adultes recevant orforglipron 12 mg ont présenté une diminution de 6,1% du poids corporel, et ceux recevant orforglipron 36 mg une baisse de 8,2% du poids corporel entre l’inclusion et 1 an, contre une perte de 3,9% avec semaglutide 7 mg et une réduction de 5,3% avec semaglutide 14 mg. Le groupe orforglipron 36 mg a présenté une diminution du poids corporel plus importante que les deux groupes semaglutide oral, tandis que la perte de poids avec orforglipron 12 mg était supérieure à celle observée avec semaglutide 7 mg. Le pourcentage d’adultes ayant perdu au moins 5% de leur poids corporel était de 59% avec orforglipron 12 mg et de 69% avec orforglipron 36 mg, contre 37% avec semaglutide oral 7 mg et 49% avec semaglutide 14 mg.
L’essai a inclus des adultes atteints de diabète de type 2 incapables de maintenir un contrôle glycémique sous metformine, avec une HbA1c comprise entre 7% et 10%, un IMC de 25 kg/m2 ou plus, et une variation pondérale inférieure à 5% dans les 3 mois précédant le dépistage. L’âge moyen était de 53,9 ans, 48,6% étaient des femmes, l’HbA1c moyenne était de 8,3% et l’IMC moyen de 35,1 kg/m2. Les participants ont été randomisés pour recevoir orforglipron 12 mg, orforglipron 36 mg, semaglutide oral 7 mg ou semaglutide oral 14 mg pendant 1 an.
Selon l’estimand d’efficacité (efficacy estimand), des diminutions du cholestérol non-HDL, des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestérol total ont été observées dans la plupart des groupes à 1 an, bien que le groupe semaglutide 14 mg ait présenté une augmentation de 0,2% du cholestérol total et une hausse de 2% du cholestérol LDL entre l’inclusion et 1 an.
Une méta-analyse d’essais de phase 2 et de phase 3 contrôlés versus placebo a montré qu’orforglipron entraînait, par rapport au placebo, des améliorations dose-dépendantes de principaux facteurs de risque cardiovasculaires modifiables: poids corporel −6,08% (jusqu’à −9,31% aux doses plus élevées), HbA1c −0,85% (jusqu’à −1,36%), pression artérielle systolique −4,32 mmHg (jusqu’à −5,78 mmHg à 45 mg), cholestérol LDL −4,14%, triglycérides −10,90%, cholestérol VLDL −10,81% et cholestérol HDL +3,31%. L’hétérogénéité était très faible à absente pour la pression artérielle systolique et l’ensemble des paramètres lipidiques.
Les événements indésirables gastro-intestinaux étaient plus fréquents avec orforglipron qu’avec semaglutide. Les effets indésirables gastro-intestinaux étaient fréquents mais typiques de la classe des GLP-1, avec un ratio de risque de nausées de 5,22, un ratio de risque de vomissements de 3,24 et un ratio de risque d’éructations de 6,80 par rapport au placebo.
Orforglipron est un nouvel agoniste non peptidique du récepteur du GLP-1 administré par voie orale une fois par jour, conçu pour offrir une réduction globale du risque cardiométabolique. Orforglipron représente une nouvelle option thérapeutique potentielle pour les personnes atteintes de diabète de type 2 envisageant d’initier un traitement par agoniste du récepteur du GLP-1 et qui pourraient préférer une alternative à la voie d’administration sous-cutanée.