ACHIEVE-3试验：orforglipron在2型糖尿病中较口服semaglutide显示更优血糖控制

每日一次口服orforglipron在降低HbA1c和体重方面均优于每日一次口服semaglutide，适用于2型糖尿病成人。《The Lancet》发表的ACHIEVE-3试验数据显示，这项随机、3期、开放标签试验在1,698名2型糖尿病成人中比较了两种口服GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist）。

根据治疗方案估计量（treatment-regimen estimand），接受orforglipron 12 mg治疗的成人在1年时HbA1c下降1.71个百分点；接受orforglipron 36 mg治疗者HbA1c下降1.91个百分点。相比之下，semaglutide 7 mg组HbA1c下降1.23个百分点，semaglutide 14 mg组下降1.47个百分点。两种orforglipron剂量组的HbA1c降幅均大于两种口服semaglutide剂量组。

在1年时，orforglipron 12 mg组有72%、orforglipron 36 mg组有76%的受试者HbA1c降至7%以下；相比之下，semaglutide 7 mg组为54%，semaglutide 14 mg组为64%。HbA1c降至6.5%以下者，orforglipron 12 mg组为63%、orforglipron 36 mg组为68%，而semaglutide 7 mg组为38%、semaglutide 14 mg组为48%。在1年时HbA1c低于5.7%的比例，orforglipron 12 mg组为21%、orforglipron 36 mg组为31%，而semaglutide 7 mg组为7%、semaglutide 14 mg组为12%。

根据治疗方案估计量，orforglipron 12 mg组在基线至1年体重下降6.1%，orforglipron 36 mg组体重下降8.2%；相比之下，semaglutide 7 mg组体重下降3.9%，semaglutide 14 mg组下降5.3%。orforglipron 36 mg组的体重降幅大于两种口服semaglutide剂量组；orforglipron 12 mg组的减重幅度也大于semaglutide 7 mg组。体重至少下降5%的受试者比例，orforglipron 12 mg组为59%、orforglipron 36 mg组为69%，而口服semaglutide 7 mg组为37%、semaglutide 14 mg组为49%。

该试验纳入的2型糖尿病成人无法通过metformin维持血糖控制，HbA1c为7%至10%，BMI为25 kg/m2或以上，且筛查前3个月体重变化小于5%。受试者平均年龄为53.9岁，48.6%为女性，平均HbA1c为8.3%，平均BMI为35.1 kg/m2。参与者被随机分配接受orforglipron 12 mg、orforglipron 36 mg、口服semaglutide 7 mg或口服semaglutide 14 mg治疗1年。

根据疗效估计量（efficacy estimand），多数组别在1年时观察到非HDL胆固醇、甘油三酯、LDL胆固醇和总胆固醇下降；不过，semaglutide 14 mg组从基线至1年总胆固醇上升0.2%，LDL胆固醇上升2%。

一项对安慰剂对照2期和3期试验的meta分析发现，与安慰剂相比，orforglipron可剂量依赖性改善主要可改变的心血管危险因素：体重−6.08%（更高剂量时最高达−9.31%）、HbA1c −0.85%（最高达−1.36%）、收缩压−4.32 mmHg（45 mg时最高达−5.78 mmHg）、LDL-cholesterol −4.14%、甘油三酯−10.90%、VLDL-cholesterol −10.81%，以及HDL-cholesterol +3.31%。对于收缩压及所有脂质结局，异质性非常低或不存在。

与semaglutide相比，orforglipron更常见胃肠道不良事件。胃肠道副作用常见，但符合GLP-1类药物的典型特征；与安慰剂相比，恶心的风险比为5.22，呕吐的风险比为3.24，嗳气的风险比为6.80。

Orforglipron是一种新型每日一次口服的非肽类GLP-1受体激动剂，旨在实现全面的心代谢风险降低。对于考虑启动GLP-1受体激动剂治疗、且可能更偏好皮下注射以外给药途径的2型糖尿病患者，orforglipron代表一种潜在的新治疗选择。