제2형 당뇨병에서 orforglipron, 경구 semaglutide보다 우수한 혈당 조절 보여
경구 GLP-1 수용체 작용제인 orforglipron은 제2형 당뇨병 성인에서 경구 semaglutide보다 1년 시점의 HbA1c 및 체중 감소 효과가 더 컸다. 또한 더 많은 환자가 엄격한 혈당 목표에 도달했으며, 위장관 이상반응은 더 흔했지만 GLP-1 계열에서 전형적인 수준이었다.
The Lancet에 게재된 ACHIEVE-3 시험 데이터에 따르면, 1일 1회 orforglipron은 제2형 당뇨병 성인에서 1일 1회 경구 semaglutide보다 HbA1c와 체중을 더 크게 감소시켰다. 무작위배정, 3상, 공개표지(open-label) 시험에서 제2형 당뇨병 성인 1,698명을 대상으로 두 가지 경구 GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 receptor agonist)를 비교했다.
치료-요법 추정치(treatment-regimen estimand)에 따르면, orforglipron 12 mg 투여군은 HbA1c가 1년 시점에 1.71%p 감소했고, orforglipron 36 mg 투여군은 HbA1c가 1.91%p 감소했다. 이는 semaglutide 7 mg에서 1.23%p 감소, semaglutide 14 mg에서 1.47%p 감소한 것과 비교된다. 두 orforglipron 군 모두 두 경구 semaglutide 군보다 HbA1c 감소 폭이 더 컸다.
1년 시점에 HbA1c가 7% 미만에 도달한 비율은 orforglipron 12 mg군 72%, orforglipron 36 mg군 76%였으며, semaglutide 7 mg 투여 성인에서는 54%, semaglutide 14 mg에서는 64%였다. HbA1c 6.5% 미만은 orforglipron 12 mg 63%, orforglipron 36 mg 68%가 도달했는데, 이는 semaglutide 7 mg 38%, semaglutide 14 mg 48%와 비교된다. 1년 시점에 HbA1c 5.7% 미만을 달성한 성인 비율은 orforglipron 12 mg 21%, orforglipron 36 mg 31%였고, semaglutide 7 mg 7%, semaglutide 14 mg 12%였다.
치료-요법 추정치에 따르면, orforglipron 12 mg 투여 성인은 체중이 6.1% 감소했고, orforglipron 36 mg 투여 성인은 기저치에서 1년까지 체중이 8.2% 감소했다. 반면 semaglutide 7 mg은 3.9% 체중 감소, semaglutide 14 mg은 5.3% 체중 감소였다. orforglipron 36 mg군은 두 경구 semaglutide 군보다 체중 감소 폭이 더 컸고, orforglipron 12 mg의 체중 감소는 semaglutide 7 mg에서 관찰된 것보다 더 컸다. 체중의 최소 5% 이상을 감량한 성인 비율은 orforglipron 12 mg 59%, orforglipron 36 mg 69%였으며, 경구 semaglutide 7 mg 37%, semaglutide 14 mg 49%였다.
시험에는 metformin으로 혈당 조절을 유지하지 못하고, HbA1c 7%~10%, BMI 25 kg/m2 이상이며, 선별검사 전 3개월 동안 체중 변화가 5% 미만인 제2형 당뇨병 성인이 등록됐다. 평균 연령은 53.9세였고, 48.6%가 여성, 평균 HbA1c는 8.3%, 평균 BMI는 35.1 kg/m2였다. 참여자는 1년 동안 orforglipron 12 mg, orforglipron 36 mg, 경구 semaglutide 7 mg 또는 경구 semaglutide 14 mg으로 무작위 배정됐다.
유효성 추정치(efficacy estimand)에 따르면, 대부분의 군에서 1년 시점에 non-HDL 콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤의 감소가 관찰됐다. 다만 semaglutide 14 mg군은 기저치에서 1년까지 총 콜레스테롤이 0.2% 증가했고 LDL 콜레스테롤이 2% 상승했다.
위약 대조 2상 및 3상 시험을 종합한 메타분석에서는, orforglipron이 위약 대비 주요 수정 가능한 심혈관 위험인자를 용량 의존적으로 개선하는 것으로 나타났다. 체중 −6.08%(고용량에서 최대 −9.31%), HbA1c −0.85%(최대 −1.36%), 수축기 혈압 −4.32 mmHg(45 mg에서 최대 −5.78 mmHg), LDL-콜레스테롤 −4.14%, 중성지방 −10.90%, VLDL-콜레스테롤 −10.81%, HDL-콜레스테롤 +3.31%였다. 수축기 혈압과 모든 지질 결과에서 이질성(heterogeneity)은 매우 낮거나 없었다.
위장관 이상반응은 semaglutide보다 orforglipron에서 더 흔했다. 위장관 부작용은 흔했지만 GLP-1 계열에서 전형적인 양상이었으며, 위약 대비 오심 위험비 5.22, 구토 위험비 3.24, 트림(eructation) 위험비 6.80이었다.
Orforglipron은 포괄적인 심대사(cardiometabolic) 위험 감소를 제공하도록 설계된, 새로운 1일 1회 경구 비펩타이드(non-peptide) GLP-1 수용체 작용제다. orforglipron은 피하 투여 경로의 대안을 선호할 수 있는 GLP-1 수용체 작용제 치료 시작을 고려하는 제2형 당뇨병 환자에게 잠재적인 새로운 치료 선택지가 될 수 있다.