Orforglipron erzielt bei Typ-2-Diabetes bessere Blutzuckerkontrolle als orales Semaglutid

Einmal täglich verabreichtes orforglipron führte bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes zu stärkeren Senkungen von HbA1c und Körpergewicht als einmal täglich eingenommenes orales semaglutid, wie Daten aus der in The Lancet veröffentlichten ACHIEVE-3-Studie zeigen. In der randomisierten, offenen Phase-3-Studie wurden zwei orale GLP-1-Rezeptoragonisten bei 1.698 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes verglichen.

Nach dem Treatment-Regimen-Estimand wiesen Erwachsene unter orforglipron 12 mg nach 1 Jahr einen HbA1c-Rückgang um 1,71 Prozentpunkte auf, und bei orforglipron 36 mg sank der HbA1c um 1,91 Prozentpunkte; demgegenüber betrug die Reduktion unter semaglutide 7 mg 1,23 Prozentpunkte und unter semaglutide 14 mg 1,47 Prozentpunkte. Beide orforglipron-Gruppen erzielten stärkere HbA1c-Senkungen als beide Gruppen mit oralem semaglutide.

Nach 1 Jahr erreichten 72% der orforglipron-12-mg-Gruppe und 76% der Teilnehmenden unter orforglipron 36 mg einen HbA1c von unter 7% gegenüber 54% der Erwachsenen unter semaglutide 7 mg und 64% unter semaglutide 14 mg. Einen HbA1c von unter 6,5% erreichten 63% der Erwachsenen unter orforglipron 12 mg und 68% unter orforglipron 36 mg, verglichen mit 38% unter semaglutide 7 mg und 48% unter semaglutide 14 mg. Der Anteil der Erwachsenen mit einem HbA1c von unter 5,7% nach 1 Jahr lag bei 21% unter orforglipron 12 mg und 31% unter orforglipron 36 mg, verglichen mit 7% unter semaglutide 7 mg und 12% unter semaglutide 14 mg.

Erwachsene unter orforglipron 12 mg verzeichneten nach dem Treatment-Regimen-Estimand einen Rückgang des Körpergewichts um 6,1%, und bei orforglipron 36 mg nahm das Körpergewicht von Baseline bis 1 Jahr um 8,2% ab; demgegenüber betrug der Gewichtsverlust 3,9% unter semaglutide 7 mg und die Gewichtsreduktion 5,3% unter semaglutide 14 mg. Die orforglipron-36-mg-Gruppe zeigte eine stärkere Abnahme des Körpergewichts als beide Gruppen mit oralem semaglutide, während die Gewichtsabnahme unter orforglipron 12 mg größer war als die unter semaglutide 7 mg beobachtete. Der Anteil der Erwachsenen, die mindestens 5% ihres Körpergewichts verloren, lag bei 59% unter orforglipron 12 mg und 69% unter orforglipron 36 mg gegenüber 37% unter oralem semaglutide 7 mg und 49% unter semaglutide 14 mg.

In die Studie wurden Erwachsene mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen, die mit metformin keine ausreichende glykämische Kontrolle aufrechterhalten konnten, einen HbA1c von 7% bis 10% aufwiesen, einen BMI von 25 kg/m2 oder höher hatten und in den 3 Monaten vor dem Screening eine Veränderung des Körpergewichts von weniger als 5% zeigten. Das mittlere Alter betrug 53,9 Jahre, 48,6% waren Frauen, der mittlere HbA1c lag bei 8,3% und der mittlere BMI bei 35,1 kg/m2. Die Teilnehmenden wurden für 1 Jahr randomisiert orforglipron 12 mg, orforglipron 36 mg, orales semaglutide 7 mg oder orales semaglutide 14 mg zugeteilt.

Nach dem Efficacy-Estimand wurden nach 1 Jahr in den meisten Gruppen Abnahmen von non-HDL-Cholesterin, Triglyzeriden, LDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin beobachtet; in der semaglutide-14-mg-Gruppe zeigte sich jedoch von Baseline bis 1 Jahr ein Anstieg des Gesamtcholesterins um 0,2% und ein Anstieg des LDL-Cholesterins um 2%.

Eine Metaanalyse placebokontrollierter Phase-2- und Phase-3-Studien ergab, dass orforglipron im Vergleich zu Placebo dosisabhängige Verbesserungen wichtiger beeinflussbarer kardiovaskulärer Risikofaktoren bewirkte: Körpergewicht −6,08% (bis −9,31% bei höheren Dosen), HbA1c −0,85% (bis −1,36%), systolischer Blutdruck −4,32 mmHg (bis −5,78 mmHg bei 45 mg), LDL-Cholesterin −4,14%, Triglyzeride −10,90%, VLDL-Cholesterin −10,81% und HDL-Cholesterin +3,31%. Die Heterogenität war für den systolischen Blutdruck und alle Lipid-Endpunkte sehr gering bis nicht vorhanden.

Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse traten unter orforglipron häufiger auf als unter semaglutide. Gastrointestinale Nebenwirkungen waren häufig, entsprachen jedoch dem für die GLP-1-Klasse typischen Profil; im Vergleich zu Placebo betrug das Risiko-Verhältnis für Übelkeit 5,22, für Erbrechen 3,24 und für Aufstoßen 6,80.

Orforglipron ist ein neuartiger einmal täglich einzunehmender oraler, nicht-peptidischer GLP-1-Rezeptoragonist, der darauf ausgelegt ist, eine umfassende Reduktion des kardiometabolischen Risikos zu ermöglichen. Orforglipron stellt eine potenzielle neue Therapieoption für Menschen mit Typ-2-Diabetes dar, die eine GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie beginnen möchten und möglicherweise eine Alternative zur subkutanen Applikation bevorzugen.