2型糖尿病でorforglipronが経口semaglutideを上回る血糖コントロールを示す
経口GLP-1受容体作動薬orforglipronは、2型糖尿病成人で経口semaglutideよりHbA1cおよび体重をより大きく低下させ、1年時点で厳格な血糖目標に到達する患者割合も高かった。メタ解析では、収縮期血圧や脂質など心血管リスク因子の改善も示され、胃腸障害は多いもののGLP-1クラスとして典型的であった。
1日1回投与のorforglipronは、2型糖尿病の成人において、1日1回投与の経口semaglutideよりHbA1cおよび体重の低下幅が大きかった。The Lancetに掲載されたACHIEVE-3試験のデータで示された。無作為化、第3相、非盲検試験で、2つの経口GLP-1受容体作動薬を2型糖尿病の成人1,698人で比較した。
治療レジメン推定量（treatment-regimen estimand）によると、orforglipron 12 mg投与群のHbA1cは1年時点で1.71パーセントポイント低下し、orforglipron 36 mg投与群では1.91パーセントポイント低下した。これに対し、semaglutide 7 mgでは1.23パーセントポイントの低下、semaglutide 14 mgでは1.47パーセントポイントの低下であった。orforglipronの両群はいずれも、経口semaglutideの両群よりHbA1c低下が大きかった。
1年時点でHbA1cが7%未満に到達した割合は、orforglipron 12 mg群で72%、orforglipron 36 mg投与群で76%であったのに対し、semaglutide 7 mg投与の成人では54%、semaglutide 14 mg投与では64%であった。HbA1cが6.5%未満に到達した割合は、orforglipron 12 mg投与の成人で63%、orforglipron 36 mg投与で68%であり、semaglutide 7 mg投与の成人の38%、semaglutide 14 mg投与の48%と比べ高かった。1年時点でHbA1cが5.7%未満であった成人の割合は、orforglipron 12 mgで21%、orforglipron 36 mgで31%であり、semaglutide 7 mgの7%、semaglutide 14 mgの12%と比べ高かった。
治療レジメン推定量によれば、orforglipron 12 mg投与の成人ではベースラインから1年までに体重が6.1%低下し、orforglipron 36 mg投与では8.2%低下した。これに対し、semaglutide 7 mgでは3.9%の体重減少、semaglutide 14 mgでは5.3%の体重減少であった。orforglipron 36 mg群は、経口semaglutideの両群より体重減少が大きく、orforglipron 12 mgによる体重減少はsemaglutide 7 mgで観察されたものより大きかった。体重が少なくとも5%減少した成人の割合は、orforglipron 12 mgで59%、orforglipron 36 mgで69%であったのに対し、経口semaglutide 7 mgで37%、semaglutide 14 mgで49%であった。
本試験は、metforminで血糖コントロールを維持できない2型糖尿病成人で、HbA1cが7%から10%、BMIが25 kg/m2以上、スクリーニング前3カ月間の体重変化が5%未満の患者を組み入れた。平均年齢は53.9歳、女性は48.6%、平均HbA1cは8.3%、平均BMIは35.1 kg/m2であった。参加者は、orforglipron 12 mg、orforglipron 36 mg、経口semaglutide 7 mg、または経口semaglutide 14 mgのいずれかに無作為に割り付けられ、1年間投与を受けた。
有効性推定量（efficacy estimand）によると、1年時点で多くの群において非HDLコレステロール、トリグリセリド、LDLコレステロール、総コレステロールの低下が認められた。ただし、semaglutide 14 mg群では、ベースラインから1年までに総コレステロールが0.2%増加し、LDLコレステロールが2%上昇した。
プラセボ対照の第2相および第3相試験を対象としたメタ解析では、orforglipronがプラセボと比べ、主要な修正可能な心血管リスク因子を用量依存的に改善することが示された。具体的には、体重−6.08%（高用量では最大−9.31%）、HbA1c −0.85%（最大−1.36%）、収縮期血圧−4.32 mmHg（45 mgで最大−5.78 mmHg）、LDL-コレステロール−4.14%、トリグリセリド−10.90%、VLDL-コレステロール−10.81%、HDL-コレステロール+3.31%であった。収縮期血圧およびすべての脂質アウトカムにおける異質性は非常に低いか、認められなかった。
胃腸障害の有害事象は、semaglutideよりorforglipronでより多くみられた。胃腸系副作用は頻繁であったがGLP-1クラスに典型的であり、プラセボと比較したリスク比は、悪心5.22、嘔吐3.24、げっぷ（おくび）6.80であった。
Orforglipronは、包括的な心代謝リスク低減の提供を目的に設計された、新規の1日1回投与の経口・非ペプチドGLP-1受容体作動薬である。orforglipronは、GLP-1受容体作動薬治療の開始を検討する2型糖尿病患者にとって、皮下投与以外の投与経路を好む場合の新たな治療選択肢となる可能性がある。