Atrasentan et obinutuzumab : des résultats encourageants dans des essais de phase 3 sur des maladies rénales rares
Des essais de phase 3 indiquent que atrasentan ralentit le déclin de la fonction rénale chez des adultes atteints de néphropathie à IgA, et que obinutuzumab obtient des taux de rémission supérieurs dans la néphropathie membraneuse primitive versus le traitement standard. Ces données pourraient soutenir de nouvelles demandes auprès des autorités réglementaires.
Les résultats finaux d’une étude de phase 3 évaluant atrasentan chez des adultes atteints de néphropathie à immunoglobuline A (IgA) ont montré que le médicament ralentissait le déclin de la fonction rénale, tandis qu’un essai de phase 3 distinct sur obinutuzumab a mis en évidence des taux de rémission significativement plus élevés chez des patients atteints de néphropathie membraneuse primitive (pMN), comparativement au traitement immunosuppresseur standard.
Atrasentan est un agoniste des récepteurs de l’endothéline actuellement commercialisé sous le nom de marque Vanrafia afin de réduire la protéinurie chez les adultes présentant une néphropathie à IgA primitive et à risque de progression rapide de la maladie. Le médicament a obtenu une autorisation via la procédure d’approbation accélérée de la Food and Drug Administration en avril 2025 sur la base de résultats intermédiaires de l’essai ALIGN (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04573478). L’étude a atteint son critère de jugement principal, montrant une réduction de la protéinurie avec atrasentan versus placebo chez des patients atteints de néphropathie à IgA à la semaine 36.
Le principal critère de jugement secondaire de l’analyse finale était la variation, entre l’inclusion et la semaine 136, de la fonction rénale mesurée par le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR). Les résultats ont montré que le traitement par atrasentan présentait une différence de 2.59 mL/min/1.73m2 (P =.039) de variation d’eGFR par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo, à la semaine 132 (fin de la période de traitement), ainsi qu’une différence de 2.39 mL/min/1.73m2 versus placebo (P =.057) à la semaine 136 (4 semaines après la fin du traitement).
Des effets cliniquement pertinents ont également été observés dans des sous-groupes exploratoires prédéfinis de patients recevant des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose de type 2. Le profil de sécurité du médicament était conforme à celui observé dans les analyses précédentes. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec atrasentan dans les essais cliniques étaient l’œdème périphérique et l’anémie. L’entreprise a l’intention de solliciter une autorisation traditionnelle pour Vanrafia en 2026 sur la base des données finales de l’étude ALIGN.
L’essai de phase 3 MAJESTY évaluant l’anticorps anti-CD20 Gazyva (obinutuzumab), connu sous le nom de Gazyvaro sur certains marchés, a atteint son critère de jugement principal, avec significativement plus de patients obtenant une rémission de la maladie avec le médicament qu’avec l’immunosuppresseur tacrolimus, utilisé comme comparateur actif. Dans la pMN, le système immunitaire attaque les structures glomérulaires du rein responsables de la fonction de filtration du sang, entraînant une baisse graduelle et progressive de la fonction rénale. Elle représente 70% à 80% de tous les cas de néphropathie membraneuse et touche environ 88,000 personnes dans l’UE et 96,000 aux États-Unis.
Jusqu’à 30% des personnes atteintes de la maladie évoluent vers une insuffisance rénale en 10 ans, malgré les approches thérapeutiques actuelles reposant sur des médicaments immunosuppresseurs qui peuvent aussi entraîner des effets indésirables importants, notamment des infections, une suppression médullaire et des cancers. Un nombre significativement plus élevé de personnes a atteint une rémission complète à deux ans avec Gazyva versus tacrolimus, avec un profil de sécurité conforme à ce qui avait été rapporté auparavant avec l’anticorps anti-CD20, dont les ventes ont augmenté de 25% pour atteindre $1.28 billion l’an dernier.
Les résultats ont également montré une amélioration significative avec Gazyva sur des critères de jugement secondaires, tels que la rémission complète ou partielle à la semaine 104 et la rémission complète à la semaine 76. Les résultats seront présentés lors d’une prochaine réunion médicale et soumis aux autorités réglementaires aux États-Unis, en Europe et dans d’autres régions du monde.
Initialement développé comme un successeur plus puissant d’un anticorps dirigé contre CD20 établi de longue date pour les cancers du sang et lancé en 2013, Gazyva connaît une forte hausse d’utilisation grâce à sa récente autorisation dans la néphrite lupique, une complication rénale de la maladie auto-immune lupus érythémateux systémique (SLE). Le médicament a également rapporté des résultats positifs de phase 3 dans le syndrome néphrotique idiopathique et dans la réduction plus générale de l’activité de la maladie dans le SLE.