Les médicaments anti-obésité « triple agonistes » affichent en phase 3 une perte de poids comparable à la chirurgie bariatrique
Le triple agoniste retatrutide a montré, lors d’essais de phase 3, une perte de poids comparable à celle de la chirurgie bariatrique. Les données suggèrent que les médicaments de type GLP-1 agissent notamment via une suppression de l’appétit médiée par le cerveau et restent efficaces même dans certaines obésités d’origine génétique.
Un médicament anti-obésité « triple agoniste » a montré, lors d’essais de phase 3, une perte de poids comparable à celle obtenue avec la chirurgie bariatrique, marquant une avancée majeure de la pharmacothérapie anti-obésité. Le retatrutide cible trois récepteurs différents susceptibles d’être impliqués dans la pathogenèse de l’obésité.
Des recherches montrent que les analogues du GLP-1 semaglutide, tirzepatide et retatrutide ont aidé à réduire le poids même chez des patients présentant des causes génétiques d’obésité. Les médicaments se sont révélés efficaces chez des patients ayant un déficit en MC4R, ce qui suggère qu’ils pourraient aider des personnes atteintes de troubles rares liés à des gènes associés à l’obésité.
L’efficacité accrue des nouveaux médicaments multi-récepteurs découle de leur capacité à activer simultanément plusieurs voies hormonales. Tirzepatide cible à la fois le récepteur du GLP-1 et le récepteur du GIP, une autre hormone impliquée dans le métabolisme. Lorsque plusieurs récepteurs exprimés dans des tissus différents ou sur les mêmes cellules sont activés, les effets sont synergiques plutôt que simplement additifs.
Les récepteurs du GLP-1 et du GIP se trouvent dans le cerveau, ainsi que dans les cellules adipeuses, les cellules bêta du pancréas et d’autres tissus impliqués dans le métabolisme. L’activation des deux récepteurs peut améliorer la sécrétion d’insuline, renforcer le métabolisme des graisses et amplifier la suppression de l’appétit. Une grande partie du bénéfice semble provenir du système nerveux central, mais les récepteurs du GIP sont également exprimés sur les adipocytes, ce qui confère à ces médicaments des effets métaboliques supplémentaires.
Des études précliniques montrent que si l’action des médicaments du GLP-1 est limitée au seul cerveau, une diminution de la prise alimentaire survient néanmoins. Cela indique que la suppression de l’appétit est fondamentalement un effet médié par le cerveau. En pratique, ces médicaments amplifient les signaux de satiété propres à l’organisme, renforçant les signaux naturels de « stop » plutôt que de simplement inciter les patients à choisir de manger moins.
Ces médicaments agissent à plus d’un niveau du processus alimentaire. Ils réduisent les envies et les comportements de recherche de nourriture avant même le début d’un repas, puis augmentent la sensation de satiété une fois l’alimentation commencée. Ils atténuent également la réponse dopaminergique normalement déclenchée par l’alimentation, en particulier les aliments très caloriques ou hautement appétents. La nourriture devient tout simplement moins gratifiante, même si les patients continuent à prendre plaisir à manger.
Le rythme de l’innovation dans ce domaine s’accélère. Les chercheurs testent déjà des médicaments triple agonistes tels que le retatrutide, qui ciblent les récepteurs du GLP-1, du GIP et du glucagon. Les premières données suggèrent une perte de poids et des bénéfices métaboliques encore plus importants. Une équipe travaille désormais sur un agoniste de cinq récepteurs, dans une approche encore plus ambitieuse.
Les médicaments du GLP-1 actuellement approuvés comprennent semaglutide et tirzepatide, administrés par injection hebdomadaire, le semaglutide étant désormais également disponible sous forme orale quotidienne. L’entreprise qui fabrique tirzepatide développe sa propre formulation orale de petit agoniste du récepteur du GLP-1, orforglipron. D’autres médicaments anti-obésité en développement incluent une injection mensuelle appelée maritide.
Pour les populations pédiatriques, seul le semaglutide est approuvé par la FDA chez les enfants de 12 ans et plus. Son prédécesseur, liraglutide, est également approuvé à partir de 12 ans, bien que la perte de poids associée au liraglutide soit nettement moindre qu’avec le semaglutide et qu’il nécessite une injection quotidienne. Des données existent sur l’utilisation du liraglutide chez des patients obèses dès l’âge de 6 ans, mais comme son brevet a expiré, l’entreprise n’a pas l’intention de déposer une demande d’approbation auprès de la FDA pour des enfants de cet âge.
Tirzepatide est actuellement étudié chez des patients âgés de 12 à 18 ans, et cet essai devrait être terminé en 2027. Les essais chez des enfants jusqu’à l’âge de 6 ans ne devraient pas être achevés avant 2030. La FDA a approuvé tirzepatide chez l’adulte en novembre 2023.