Les médicaments GLP-1 révèlent des effets plus larges via l’expression génique et les interactions avec le microbiome intestinal

Les chercheurs du Salk Institute ont identifié une protéine qui relie les agonistes du GLP-1 à des réponses génomiques à long terme favorisant la santé pancréatique, tandis que des données émergentes suggèrent que le microbiome intestinal pourrait moduler la réponse individuelle à ces traitements. Publiés dans les Proceedings of the National Academy of Sciences le 4 mars 2026, ces résultats aident à expliquer les effets étendus de médicaments initialement développés pour traiter le diabète.

L’équipe du Salk Institute a identifié une protéine appelée Med14 — composant d’un complexe protéique plus vaste, Mediator — qui permet des modifications de l’expression génique dépendantes du GLP-1 aboutissant à des bénéfices pour la santé pancréatique. Les chercheurs ont recherché des protéines régulatrices capables d’activer des programmes géniques avantageux lors d’une utilisation prolongée du GLP-1, en se concentrant sur la manière dont ces médicaments favorisent la viabilité et la résistance au stress des cellules bêta pancréatiques.

Contrairement aux hormones GLP-1 d’origine humaine, qui apparaissent et disparaissent rapidement autour des repas, les agonistes artificiels du récepteur du GLP-1 persistent beaucoup plus longtemps. Les chercheurs soupçonnent que cette présence prolongée puisse expliquer certains des bénéfices plus larges des médicaments GLP-1. Lorsque l’équipe a muté Med14 pour la rendre résistante à la phosphorylation, les profils d’expression génique associés à une exposition prolongée aux médicaments GLP-1 ont disparu dans une lignée de cellules bêta pancréatiques et dans les cellules bêta d’un modèle murin. Avec une Med14 fonctionnelle, des programmes géniques bénéfiques ont été activés — « suralimentant » les cellules bêta pancréatiques afin qu’elles se développent et gèrent mieux des environnements riches en sucres après les repas.

Certains des gènes régulés par la phosphorylation de Med14 sont connus pour être liés, chez l’humain, à la susceptibilité au diabète de type 2. L’étude a été financée par des subventions fédérales de recherche des National Institutes of Health et par des fonds philanthropiques privés.

Une revue publiée dans le British Journal of Clinical Pharmacology a examiné la relation bidirectionnelle entre les agonistes du récepteur du GLP-1 et le microbiome intestinal. Plus de 500 millions de personnes dans le monde vivent avec un diabète sucré de type 2, et les taux d’obésité continuent d’augmenter. La revue souligne qu’une question importante demeure sans réponse : pourquoi certaines personnes répondent différemment à ces traitements.

Le microbiome intestinal contribue à réguler le GLP-1, une hormone sécrétée par les cellules L entéroendocrines de l’intestin. Lorsque les bactéries intestinales dégradent les fibres alimentaires, elles produisent des acides gras à chaîne courte (AGCC), notamment l’acétate, le propionate et le butyrate. Les AGCC activent les récepteurs couplés aux protéines G 41 et 43, également appelés récepteur des acides gras libres 3 et récepteur des acides gras libres 2, sur les cellules L et déclenchent des voies de signalisation intracellulaire. Cette signalisation peut stimuler la libération de GLP-1 par des mécanismes incluant la modulation du calcium intracellulaire et de la signalisation de l’adénosine monophosphate cyclique (cAMP).

Les acides biliaires régulent également le GLP-1. Les acides biliaires primaires, tels que l’acide cholique et l’acide chénodésoxycholique, sont convertis par les bactéries intestinales en acides biliaires secondaires, tels que l’acide désoxycholique et l’acide lithocholique. Ceux-ci activent le récepteur Takeda couplé aux protéines G 5 (TGR5), augmentant le cAMP et favorisant la sécrétion de GLP-1. En revanche, l’activation du récepteur farnésoïde X (FXR) inhibe la synthèse de GLP-1.

Des études cliniques et précliniques rapportent que le traitement par GLP-1RA pourrait enrichir des bactéries bénéfiques telles que Akkermansia muciniphila et, dans certaines études, augmenter les Bacteroidetes tout en réduisant les Firmicutes ou des taxons associés à l’inflammation. Certains essais font état d’une augmentation de la diversité alpha et de la diversité bêta microbiennes, tandis que d’autres observent des variations minimes, suggérant une variabilité interindividuelle et des différences de conception des études, de durée, de régime alimentaire et de traitements concomitants.

Chez des patients atteints de diabète sucré de type 2, liraglutide a été associée à une baisse de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) et à des modifications modestes du poids corporel et de l’indice de masse corporelle (BMI), parallèlement à une augmentation de l’abondance d’Akkermansia muciniphila. Dans des modèles animaux nourris avec un régime riche en graisses, semaglutide a été associée à une diminution du ratio Firmicutes/Bacteroidetes, à des concentrations plus faibles de cytokines inflammatoires et à une amélioration de la tolérance au glucose.

Les modifications du microbiote ne reflètent pas nécessairement uniquement des effets directs du médicament. Une réduction des apports caloriques et la perte de poids peuvent, à elles seules, modifier les communautés microbiennes, et des médicaments tels que metformin remodèlent aussi le microbiome, compliquant l’interprétation.

Ces médicaments, qui incluent des marques comme Wegovy et Zepbound, miment essentiellement des hormones intestinales afin d’agir comme coupe-faim. Environ 20 millions à 25 millions de patients dans le monde pourraient prendre un GLP-1 fabriqué par Novo Nordisk ou Eli Lilly and Company, selon une estimation de février 2026. Aux États-Unis, 18% des adultes déclarent avoir pris un médicament GLP-1 à un moment donné, et 12% indiquent en prendre actuellement un, selon un sondage KFF Health Tracking Poll publié le 14 novembre.

Des utilisateurs rapportent boire moins d’alcool, dépenser moins en courses ou ne plus avoir envie d’aliments ultra-transformés. D’autres ont signalé des effets indésirables tels que des troubles gastro-intestinaux, une diminution de la masse musculaire et un relâchement cutané lié à la perte de poids. Les GLP-1 affichent généralement un prix catalogue de plus de $1,000 par dose et, même si ces prix peuvent chuter de façon importante avec certains régimes d’assurance maladie, la prise en charge peut varier selon les assureurs. Certains utilisateurs rapportent une prise de poids rapide après l’arrêt des GLP-1, et les effets indésirables à plus long terme de ces médicaments restent encore peu étudiés.

Les dépenses des patients et des assureurs pour les GLP-1 aux États-Unis ont atteint $71.7 milliards en 2023, contre $13.7 milliards en 2018, selon une lettre de recherche d’avril 2025 rédigée par des chercheurs de l’American Medical Association. Certains analystes prévoient que les ventes de GLP-1 atteindront $100 milliards d’ici 2030. Des entreprises comme Pfizer, AstraZeneca et Roche développent désormais des médicaments concurrents contre la perte de poids.