研究揭示GLP-1药物通过基因表达与肠道微生物群相互作用产生更广泛效应

研究人员在Salk Institute鉴定出一种蛋白，可将GLP-1激动剂药物与促进胰腺健康的长期基因组反应联系起来；与此同时，新的证据表明，肠道微生物群可能塑造个体对这些药物的反应差异。相关发现于2026年3月4日发表在Proceedings of the National Academy of Sciences上，有助于解释这些最初为治疗糖尿病而开发的药物为何具有广泛效应。

Salk团队确定了一种名为Med14的蛋白——它是一个更大型蛋白复合物Mediator的一部分——可促成依赖GLP-1的基因表达改变，从而带来胰腺健康获益。研究人员筛选能够在长期使用GLP-1期间激活有利基因程序的调控蛋白，重点关注这些药物如何促进胰腺β细胞的存活能力与抗应激能力。

与围绕进餐时间快速出现又迅速消退的人体天然GLP-1激素不同，人工GLP-1受体激动剂在体内停留时间更长。研究人员怀疑，这种更持久的存在可能解释了GLP-1药物的一些更广泛获益。当团队对Med14进行突变使其对磷酸化具有抗性后，在一种胰腺β细胞系以及小鼠模型的β细胞中，与长期暴露于GLP-1药物相关的基因表达模式随之消失。在Med14功能正常的情况下，有益的基因程序被激活——使胰腺β细胞“增强”，能够生长并在餐后富糖环境中更好地应对。

Med14磷酸化所调控的一些基因已知与人类2型糖尿病易感性相关。本研究由National Institutes of Health的联邦科研资助及私人慈善捐助支持。

British Journal of Clinical Pharmacology发表的一篇综述探讨了GLP-1受体激动剂与肠道微生物群之间的双向关系。全球有超过5亿人患有2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus），肥胖率仍在上升。该综述指出，一个重要但尚未解答的问题是：为何不同个体对这些治疗的反应存在差异。

肠道微生物群有助于调控GLP-1——这是一种由肠道肠内分泌L细胞分泌的激素。当肠道细菌分解膳食纤维时，会产生短链脂肪酸（SCFAs），包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFAs可激活L细胞上的G蛋白偶联受体41和43（亦称游离脂肪酸受体3和游离脂肪酸受体2），并启动细胞内信号通路。该信号可通过包括调节细胞内钙和环磷酸腺苷（cAMP）信号在内的机制，刺激GLP-1释放。

胆汁酸也可调控GLP-1。胆酸、鹅去氧胆酸等初级胆汁酸可被肠道细菌转化为脱氧胆酸、石胆酸等次级胆汁酸。后者可激活Takeda G蛋白受体5（TGR5），提高cAMP并促进GLP-1分泌。相反，激活法尼醇X受体（FXR）会抑制GLP-1合成。

临床与临床前研究报道，GLP-1RA治疗可能使Akkermansia muciniphila等有益菌富集；在部分研究中，还观察到拟杆菌门（Bacteroidetes）增加，同时厚壁菌门（Firmicutes）或与炎症相关的分类群减少。一些试验报告微生物α多样性与β多样性增加，而另一些研究发现变化很小，提示个体差异以及研究设计、持续时间、饮食和合并治疗等因素的不同可能导致结果不一致。

在2型糖尿病患者中，liraglutide与糖化血红蛋白（HbA1c）降低以及体重和体重指数（BMI）的适度变化相关，同时伴随Akkermansia muciniphila丰度增加。在高脂饮食动物模型中，semaglutide与厚壁菌门/拟杆菌门比值降低、炎性细胞因子水平下降以及葡萄糖耐量改善相关。

微生物改变未必仅反映药物的直接作用。减少热量摄入与体重下降本身就可独立改变微生物群落，而metformin等药物也会重塑微生物组，从而使解读更加复杂。

这些药物（包括Wegovy和Zepbound等品牌）本质上是模拟肠道激素，从而发挥抑制食欲的作用。根据2026年2月的一项估计，全球约有2000万至2500万名患者可能正在使用由Novo Nordisk或Eli Lilly and Company生产的GLP-1。根据11月14日发布的一项KFF Health Tracking Poll，在美国，18%的成年人表示曾在某个时间点使用过GLP-1药物，12%表示目前正在使用。

用户称自己会不知不觉地减少饮酒、降低杂货开支或不再渴望垃圾食品。也有人报告出现胃肠道不适等副作用，以及因减重导致的肌肉量减少和皮肤松弛。GLP-1药物的标价通常每剂超过$1,000；尽管在某些医保计划下价格可能显著下降，但不同保险机构的覆盖情况并不一致。一些用户报告停止使用GLP-1后体重迅速反弹，而这些药物的长期副作用目前尚未得到充分研究。

根据American Medical Association研究人员在2025年4月发表的一封研究简报，美国患者与保险方在GLP-1上的支出于2023年升至$71.7 billion，较2018年的$13.7 billion大幅增加。一些分析人士预测，到2030年GLP-1销售额将升至$100 billion。Pfizer、AstraZeneca和Roche等公司目前也在开发用于减重的竞品药物。