Los fármacos antiobesidad triple agonistas logran una pérdida de peso comparable a la cirugía bariátrica en ensayos de fase 3
El fármaco triple agonista retatrutide ha mostrado en ensayos de fase 3 una pérdida de peso comparable a la de la cirugía bariátrica, lo que supone un avance relevante en el tratamiento farmacológico de la obesidad. La evidencia también indica que los fármacos basados en GLP-1 actúan en gran medida mediante mecanismos cerebrales de supresión del apetito y pueden ser eficaces incluso en la obesidad de origen genético.
Un medicamento antiobesidad triple agonista ha demostrado resultados de pérdida de peso similares a los de la cirugía bariátrica en ensayos de fase 3, lo que marca un avance significativo en la farmacoterapia contra la obesidad. El fármaco retatrutide actúa sobre tres receptores diferentes que podrían estar implicados en la patogénesis de la obesidad.
Las investigaciones muestran que los análogos de GLP-1 semaglutide, tirzepatide y retatrutide ayudaron a reducir el peso incluso en pacientes con causas genéticas de obesidad. Los fármacos fueron eficaces en pacientes con deficiencia de MC4R, lo que sugiere que podrían ayudar a personas con problemas raros de genes relacionados con la obesidad.
La mayor eficacia de los nuevos fármacos multirreceptor deriva de su capacidad para activar simultáneamente múltiples vías hormonales. Tirzepatide se dirige tanto al receptor de GLP-1 como al receptor de GIP, otra hormona implicada en el metabolismo. Cuando se activan múltiples receptores expresados en distintos tejidos o en las mismas células, los efectos son sinérgicos y no simplemente aditivos.
Los receptores de GLP-1 y GIP se encuentran en el cerebro, además de en las células grasas, las células beta pancreáticas y otros tejidos implicados en el metabolismo. Activar ambos receptores puede mejorar la secreción de insulina, potenciar el metabolismo de las grasas y amplificar la supresión del apetito. Gran parte del beneficio parece provenir del sistema nervioso central, pero los receptores de GIP también se expresan en los adipocitos, lo que confiere a estos fármacos efectos metabólicos adicionales.
Los estudios preclínicos muestran que, si la acción de los fármacos GLP-1 se restringe únicamente al cerebro, aun así se produce una reducción de la ingesta de alimentos. Esto indica que la supresión del apetito es, fundamentalmente, un efecto mediado por el cerebro. En esencia, los fármacos amplifican las propias señales de saciedad del organismo, reforzando las señales naturales de “alto” en lugar de limitarse a inducir a los pacientes a elegir comer menos.
Estos medicamentos actúan en más de un punto del proceso de ingesta. Reducen los antojos y la conducta de búsqueda de alimentos incluso antes de que comience una comida y, después, aumentan la sensación de plenitud una vez que se empieza a comer. Los fármacos también atenúan la respuesta de dopamina que normalmente desencadena la ingesta, especialmente de alimentos densos en calorías o muy palatables. La comida simplemente resulta menos gratificante, aunque los pacientes siguen disfrutando al comer.
El ritmo de innovación en este campo se está acelerando. Los investigadores ya están probando fármacos triple agonistas como retatrutide, que se dirigen a los receptores de GLP-1, GIP y glucagón. Los primeros datos sugieren una pérdida de peso y beneficios metabólicos aún mayores. Un grupo trabaja ahora en un agonista de cinco receptores como un enfoque todavía más ambicioso.
Los medicamentos GLP-1 actualmente aprobados incluyen semaglutide y tirzepatide inyectables de administración semanal, y semaglutide también está disponible ahora en una formulación oral diaria. La compañía que fabrica tirzepatide está desarrollando una formulación oral propia de su agonista del receptor de GLP-1 de molécula pequeña, orforglipron. Otros medicamentos antiobesidad en desarrollo incluyen una inyección mensual llamada maritide.
Para la población pediátrica, solo semaglutide cuenta con la aprobación de la FDA para su uso en niños a partir de los 12 años. Su predecesor, liraglutide, también está aprobado para edades de 12 años en adelante, aunque la pérdida de peso asociada con liraglutide es muy inferior a la de semaglutide y requiere una inyección diaria. Hay datos disponibles sobre el uso de liraglutide en pacientes con obesidad desde los 6 años, pero como su patente ha expirado, la compañía no tiene intención de solicitar la aprobación de la FDA para niños de esa edad.
Tirzepatide se está estudiando actualmente en pacientes de 12 a 18 años, y se espera que ese ensayo concluya en 2027. No se prevé que los ensayos en niños de hasta 6 años se completen hasta 2030. La FDA aprobó tirzepatide para adultos en noviembre de 2023.