第3相試験で、三重作動薬の肥満治療薬が減量効果で肥満外科手術に匹敵

三重作動薬（トリプルアゴニスト）の肥満治療薬が第3相試験で肥満外科手術（bariatric surgery）に匹敵する減量効果を示し、抗肥満薬物療法における大きな前進となった。この薬剤retatrutideは、肥満の病態形成に関与する可能性のある3つの異なる受容体を標的とする。

研究により、GLP-1アナログ薬のsemaglutide、tirzepatide、retatrutideは、遺伝性の原因による肥満患者でも体重減少に寄与することが示されている。これらの薬剤はMC4R欠損の患者でも有効であり、まれな肥満関連遺伝子の問題を持つ人々の助けになる可能性を示唆している。

新しい多受容体薬の有効性が高いのは、複数のホルモン経路を同時に活性化できるためである。TirzepatideはGLP-1受容体と、代謝に関与する別のホルモンであるGIP受容体の両方を標的とする。異なる組織に発現する受容体、あるいは同一細胞上に発現する複数受容体が活性化されると、その効果は単純な加算ではなく相乗的となる。

GLP-1受容体とGIP受容体は、脳に存在するほか、脂肪細胞、膵β細胞、その他の代謝に関与する組織にも見られる。両受容体を活性化することで、インスリン分泌の改善、脂質代謝の促進、食欲抑制の増強が期待できる。多くのベネフィットは中枢神経系からもたらされるように見えるが、GIP受容体は脂肪細胞（adipocytes）にも発現しており、これが薬剤に追加の代謝効果を与える。

前臨床研究では、GLP-1薬の作用を脳のみに限定しても摂食量の低下が起こることが示されている。これは、食欲抑制が本質的に脳介在性の効果であることを示す。これらの薬剤は、単に患者に「食べる量を減らす」選択を促すのではなく、身体本来の満腹シグナルを増幅し、自然な「やめる」合図を強める。

これらの薬剤は、摂食行動のプロセスにおいて複数の段階で作用する。食事が始まる前から渇望や食物探索行動を減らし、食べ始めると満腹感を高める。また、摂食、とりわけ高カロリーまたは嗜好性の高い食品によって通常引き起こされるドーパミン反応を鈍らせる。食べ物の報酬価値は低下するが、患者はそれでも食事を楽しめる。

この分野のイノベーションの速度は加速している。研究者らはすでに、GLP-1、GIP、グルカゴン受容体を標的とするretatrutideのような三重作動薬の試験を進めている。初期データは、さらに大きな減量と代謝上のベネフィットを示唆する。あるグループは、より野心的なアプローチとして5受容体作動薬の開発にも取り組んでいる。

現在承認されているGLP-1薬には、週1回投与の注射製剤semaglutideおよびtirzepatideがあり、semaglutideは1日1回の経口製剤でも利用可能になっている。tirzepatideを製造する企業は、同社の低分子GLP-1受容体作動薬であるorforglipronについて経口製剤の開発を進めている。開発パイプラインにある他の抗肥満薬には、月1回投与の注射製剤maritideが含まれる。

小児集団では、12歳以上の小児に対してFDA承認を得ているのはsemaglutideのみである。前世代薬のliraglutideも12歳以上で承認されているが、liraglutideによる減量はsemaglutideよりはるかに小さく、さらに毎日の注射が必要である。6歳という低年齢の肥満患者におけるliraglutide使用のデータは存在するが、特許が切れているため、同社はその年齢層でFDA承認申請を行う意向はない。

Tirzepatideは現在、12〜18歳の患者で研究が進められており、その試験は2027年に完了する見込みである。6歳までの小児を対象とした試験は2030年まで完了しない見込みだ。FDAは2023年11月に、成人に対してtirzepatideを承認した。