Triple-Agonisten gegen Adipositas zeigen in Phase-3-Studien Gewichtsverlust vergleichbar mit bariatrischer Chirurgie
Der Triple-Agonist retatrutide hat in Phase-3-Studien einen Gewichtsverlust gezeigt, der mit bariatrischer Chirurgie vergleichbar ist. Studien deuten zudem darauf hin, dass GLP-1-Wirkstoffe über eine im Gehirn vermittelte Appetitunterdrückung wirken und selbst bei genetisch bedingter Adipositas wirksam sein können.
Ein Triple-Agonist zur Behandlung von Adipositas hat in Phase-3-Studien Gewichtsverlust-Ergebnisse gezeigt, die mit denen der bariatrischen Chirurgie vergleichbar sind – ein bedeutender Fortschritt in der antiadipösen Pharmakotherapie. Das Medikament retatrutide richtet sich gegen drei verschiedene Rezeptoren, die an der Pathogenese von Adipositas beteiligt sein könnten.
Untersuchungen zeigen, dass GLP-1-Analogon-Arzneimittel semaglutide, tirzepatide und retatrutide das Gewicht selbst bei Patientinnen und Patienten mit genetischen Ursachen der Adipositas reduzieren konnten. Die Medikamente waren bei Personen mit MC4R-Defizienz wirksam, was darauf hindeutet, dass sie Menschen mit seltenen, adipositasassoziierten Genveränderungen helfen könnten.
Die gesteigerte Wirksamkeit neuerer Multi-Rezeptor-Wirkstoffe beruht auf ihrer Fähigkeit, mehrere hormonelle Signalwege gleichzeitig zu aktivieren. Tirzepatide zielt sowohl auf den GLP-1-Rezeptor als auch auf den GIP-Rezeptor ab, ein weiteres am Stoffwechsel beteiligtes Hormon. Werden mehrere Rezeptoren, die in unterschiedlichen Geweben oder auf denselben Zellen exprimiert werden, aktiviert, sind die Effekte synergistisch und nicht lediglich additiv.
GLP-1- und GIP-Rezeptoren finden sich im Gehirn, ebenso wie in Fettzellen, pankreatischen Betazellen und anderen an der Regulation des Stoffwechsels beteiligten Geweben. Die Aktivierung beider Rezeptoren kann die Insulinsekretion verbessern, den Fettstoffwechsel fördern und die Appetitunterdrückung verstärken. Ein großer Teil des Nutzens scheint aus dem zentralen Nervensystem zu stammen, doch werden GIP-Rezeptoren auch auf Adipozyten exprimiert, was diesen Wirkstoffen zusätzliche metabolische Effekte verleiht.
Präklinische Studien zeigen, dass selbst dann, wenn die Wirkung von GLP-1-Arzneimitteln ausschließlich auf das Gehirn begrenzt wird, die Nahrungsaufnahme weiterhin abnimmt. Dies deutet darauf hin, dass die Appetitunterdrückung im Kern ein durch das Gehirn vermittelter Effekt ist. Die Medikamente verstärken im Wesentlichen die körpereigenen Sättigungssignale und kräftigen natürliche „Stopp“-Signale, anstatt Patientinnen und Patienten lediglich dazu zu bringen, weniger zu essen.
Diese Medikamente greifen an mehr als einem Punkt des Essprozesses an. Sie reduzieren Heißhunger und nahrungsbezogenes Suchverhalten, noch bevor eine Mahlzeit überhaupt beginnt, und verstärken dann das Sättigungsgefühl, sobald das Essen startet. Zudem dämpfen die Wirkstoffe die Dopaminreaktion, die normalerweise durch Essen ausgelöst wird – insbesondere bei kalorienreicher oder besonders schmackhafter Nahrung. Essen wird schlicht weniger belohnend, auch wenn Patientinnen und Patienten das Essen weiterhin genießen.
Das Innovationstempo in diesem Feld nimmt zu. Forschende testen bereits Triple-Agonisten wie retatrutide, die auf GLP-1-, GIP- und Glukagonrezeptoren abzielen. Frühe Daten deuten auf einen noch größeren Gewichtsverlust und metabolische Vorteile hin. Eine Gruppe arbeitet nun an einem Fünf-Rezeptor-Agonisten als noch ambitionierterem Ansatz.
Derzeit zugelassene GLP-1-Medikamente umfassen wöchentliche Injektionen von semaglutide und tirzepatide, wobei semaglutide inzwischen auch als täglich einzunehmende orale Formulierung verfügbar ist. Das Unternehmen, das tirzepatide herstellt, verfolgt eine orale Formulierung seines eigenen niedermolekularen GLP-1-Rezeptor-Agonisten, orforglipron. Weitere antiadipöse Medikamente in der Entwicklungspipeline sind unter anderem eine monatliche Injektion namens maritide.
Für pädiatrische Populationen ist nur semaglutide von der FDA für die Anwendung bei Kindern ab 12 Jahren zugelassen. Sein Vorgänger liraglutide ist ebenfalls für 12-Jährige und ältere zugelassen, jedoch ist der mit liraglutide verbundene Gewichtsverlust deutlich geringer als mit semaglutide, und es ist eine tägliche Injektion erforderlich. Daten liegen für die Anwendung von liraglutide bei Patientinnen und Patienten mit Adipositas bereits ab einem Alter von 6 Jahren vor; da das Patent jedoch abgelaufen ist, hat das Unternehmen nicht die Absicht, eine FDA-Zulassung für Kinder in diesem Alter zu beantragen.
Tirzepatide wird derzeit bei Patientinnen und Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren untersucht; der Abschluss dieser Studie wird für 2027 erwartet. Studien für Kinder bis hinunter zu einem Alter von 6 Jahren werden voraussichtlich erst 2030 abgeschlossen sein. Die FDA hat tirzepatide im November 2023 für Erwachsene zugelassen.