3상 시험에서 삼중 작용제 비만 치료제, 비만대사수술에 견줄 만한 체중 감량 효과 보여

삼중 작용제(트리플-아고니스트) 비만 치료제가 3상 시험에서 비만대사수술(bariatric surgery)과 유사한 체중 감량 결과를 입증하며 항비만 약물치료에서 중요한 진전을 나타냈다. 해당 약물인 retatrutide는 비만의 병인(pathogenesis)에 관여할 수 있는 서로 다른 3가지 수용체를 표적한다.

연구에 따르면 GLP-1 유사체(analog) 약물인 semaglutide, tirzepatide, retatrutide는 유전적 원인에 의한 비만 환자에서도 체중 감소에 도움이 되었다. 이들 약물은 MC4R 결핍 환자에서도 효과를 보였으며, 이는 드문 비만 관련 유전자 문제를 가진 사람들에게도 도움이 될 수 있음을 시사한다.

새로운 다중 수용체 약물의 향상된 유효성은 여러 호르몬 경로를 동시에 활성화할 수 있는 능력에서 비롯된다. Tirzepatide는 GLP-1 수용체와 더불어 대사에 관여하는 또 다른 호르몬인 GIP 수용체를 함께 표적한다. 서로 다른 조직에 발현되거나 동일한 세포에 함께 존재하는 여러 수용체가 활성화되면, 효과는 단순한 가산(additive)이 아니라 상승적(synergistic)으로 나타난다.

GLP-1과 GIP 수용체는 뇌에 존재하며, 지방세포, 췌장 베타세포 등 대사에 관여하는 다른 조직에도 존재한다. 두 수용체를 모두 활성화하면 인슐린 분비를 개선하고, 지방 대사를 강화하며, 식욕 억제를 증폭시킬 수 있다. 이점의 상당 부분은 중추신경계에서 비롯되는 것으로 보이지만, GIP 수용체는 지방세포(adipocytes)에도 발현되어 있어 이러한 약물에 추가적인 대사 효과를 부여한다.

전임상(preclinical) 연구에서는 GLP-1 약물의 작용을 뇌로만 제한하더라도 음식 섭취 감소가 여전히 발생하는 것으로 나타났다. 이는 식욕 억제가 근본적으로 뇌 매개 효과임을 시사한다. 이들 약물은 환자가 단지 ‘덜 먹기로 선택’하도록 유도하는 것이 아니라, 신체 고유의 포만 신호를 증폭해 자연스러운 ‘멈춤’ 신호를 강화하는 방식으로 작용한다.

이러한 약물은 섭식 과정의 한 지점에만 작용하지 않는다. 식사가 시작되기 전부터 갈망(cravings)과 음식 탐색 행동(food-seeking behavior)을 줄이고, 식사가 시작되면 포만감을 증가시킨다. 또한 특히 고열량 또는 기호성이 높은 음식 섭취로 인해 정상적으로 유발되는 도파민 반응을 둔화시킨다. 음식은 단순히 덜 보상적으로 느껴지게 되지만, 환자들은 여전히 식사를 즐긴다.

이 분야의 혁신 속도는 빨라지고 있다. 연구자들은 GLP-1, GIP, 글루카곤 수용체를 표적하는 retatrutide와 같은 삼중 작용제 약물을 이미 시험 중이다. 초기 데이터는 더 큰 체중 감량과 대사적 이점을 시사한다. 한 연구 그룹은 더 야심찬 접근으로 5개 수용체 작용제 개발에도 착수했다.

현재 승인된 GLP-1 약물로는 주 1회 주사제 semaglutide와 tirzepatide가 있으며, semaglutide는 현재 1일 1회 경구 제형으로도 이용 가능하다. tirzepatide를 제조하는 회사는 자체 소분자(small molecule) GLP-1 수용체 작용제인 orforglipron의 경구 제형을 추진하고 있다. 개발 파이프라인에는 월 1회 주사제인 maritide 등 다른 항비만 약물도 포함된다.

소아 집단에서는 현재 12세 이상 소아에서 사용이 FDA 승인된 약물은 semaglutide뿐이다. 그 전신인 liraglutide도 12세 이상에서 승인되어 있으나, liraglutide와 관련된 체중 감량은 semaglutide에 비해 훨씬 적고 매일 주사가 필요하다. 6세의 비만 환자에서 liraglutide 사용에 대한 데이터는 존재하지만, 특허가 만료되어 회사는 해당 연령대 소아에 대해 FDA 승인 신청을 할 계획이 없다.

Tirzepatide는 현재 12~18세 환자를 대상으로 연구가 진행 중이며, 해당 시험은 2027년에 완료될 것으로 예상된다. 6세까지 포함하는 소아 대상 시험은 2030년이 되어야 완료될 것으로 예상된다. FDA는 2023년 11월 tirzepatide를 성인에 대해 승인했다.