Coya Therapeutics fait progresser une immunothérapie combinée contre la SLA vers un essai de phase 2

Des intervenants lors d’un webinaire de Coya Therapeutics ont présenté la justification scientifique et les plans de développement clinique d’une immunothérapie combinée expérimentale dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), en soulignant l’évolution du domaine vers des approches plus ciblées et guidées par la biologie. L’entreprise a exposé une stratégie d’immunothérapie combinée utilisant de faibles doses d’IL-2 pour augmenter les lymphocytes T régulateurs (Tregs) associées à CTLA-4 Ig (abatacept) afin d’inhiber l’inflammation induite par les macrophages, dans le but de cibler la neuroinflammation en tant que mécanisme central de la maladie dans la SLA.

Au cours de la discussion, les intervenants ont décrit un « immense besoin » de traitements capables de ralentir de manière plus significative — ou d’arrêter — la progression de la SLA, et ont évoqué la possibilité que de futures approches puissent potentiellement inverser une partie du déclin fonctionnel, voire prévenir la maladie, des questions qui, selon eux, n’étaient pas réalistes à poser « il y a de nombreuses années ».

Les panélistes ont souligné l’autorisation de tofersen pour la SLA liée à SOD1 comme une étape majeure de la dernière décennie, la présentant comme un exemple de traitement très ciblé pouvant « avoir un effet remarquable sur la biologie de la maladie ». Dans le même temps, ils ont noté que cela ne concerne qu’un petit sous-groupe de patients — environ 2% des cas de SLA — et ont estimé que le prochain défi est de reproduire un niveau comparable d’impact biologique pour des populations de SLA plus larges.

Interrogés sur les raisons pour lesquelles les traitements actuellement approuvés n’apportent généralement qu’un bénéfice modeste et pourquoi tant d’essais dans la SLA ont échoué, les intervenants ont suggéré que de nombreux efforts antérieurs étaient « peu ciblés », souvent fondés sur des observations générales de neurodégénérescence plutôt que sur une biologie précise à l’origine de la maladie. Ils ont indiqué que le domaine a de plus en plus convergé vers la neuroinflammation comme cible clé, notant que celle-ci est désormais largement considérée comme un élément central de la pathologie de la SLA.

L’inflammation dans la SLA implique des altérations du système immunitaire, notamment des macrophages activés libérant des cytokines pro-inflammatoires, ainsi que plusieurs sous-types de lymphocytes T (dont des lymphocytes T CD4 tels que Th1 et Th17, ainsi que des lymphocytes T CD8 cytotoxiques) pouvant contribuer à la neurodégénérescence. Un thème central du webinaire a été celui des lymphocytes T régulateurs (Tregs), décrits comme neuroprotecteurs en raison de leur capacité à inhiber les réponses inflammatoires. Cependant, chez les patients atteints de SLA, les Tregs ne sont souvent pas suppressifs « dans la mesure où ils devraient l’être » ; ils ont été qualifiés de dysfonctionnels et incapables de contrecarrer suffisamment la neuroinflammation.

Si l’IL-2 peut augmenter les Tregs chez l’animal et chez l’humain, l’administration d’IL-2 dans la SLA se fait dans un environnement inflammatoire. Des résultats de laboratoire ont suggéré que des macrophages activés peuvent conduire les Tregs à une dysfonction et à un « épuisement » en l’espace de plusieurs jours de culture. Dans ce contexte, l’ajout de CTLA-4 Ig (abatacept) a été étayé par des données in vitro comme un moyen d’inhiber l’activité inflammatoire des macrophages et d’aider à prévenir la dysfonction des Tregs.

Dans l’approche combinée proposée, l’IL-2 est censée augmenter les Tregs tandis que l’abatacept inhibe l’inflammation induite par les macrophages — une tentative de prendre en compte ce que les intervenants ont décrit comme la complexité du système immunitaire et des « voies redondantes ». Ce double ciblage a été qualifié de « très enthousiasmant », en notant que l’IL-2 seule a montré un bénéfice limité et que la boucle de rétroaction entre macrophages et Tregs peut aider à l’expliquer.

Une étude réalisée auparavant a inclus quatre patients atteints de SLA présentant ce qui a été qualifié de vitesse de progression intermédiaire ; un patient avait une mutation C9orf72. L’association a été administrée par voie sous-cutanée toutes les deux semaines pendant six mois, le traitement ayant été prolongé au-delà de cette période. Selon les intervenants, le schéma « semblait ralentir la progression » et, dans certains cas, paraissait arrêter la progression durant les six premiers mois, bien que la progression ait continué lorsqu’elle a été suivie plus attentivement sur une période plus longue, à un rythme toutefois plus lent. Les patients ont eu un ressenti « extrêmement positif » vis-à-vis du traitement et ont demandé à le poursuivre.

L’expérience menée chez quatre patients a produit des signaux de biomarqueurs encourageants — IL-18 a diminué chez 3/4 patients, oxidized LDL et 4-HNE ont baissé chez les quatre, et neurofilament light a diminué chez deux patients qui présentaient une NfL élevée au départ, tandis que deux autres n’avaient pas de NfL élevée à l’inclusion.

L’investigateur principal de l’essai de ALSTARS Phase 2 trial a indiqué que l’étude randomisée, contrôlée par placebo, est prévue dans près de 25 centres aux États-Unis et au Canada. L’essai vise à inclure 120 personnes atteintes de SLA, dont un tiers recevra un placebo pendant six mois. Le programme entre dans l’essai ALSTARS de phase 2 randomisé, contrôlé par placebo, comparant deux schémas posologiques d’abatacept avec une extension en aveugle ; les investigateurs ont décrit les faibles doses d’IL-2 et l’abatacept comme globalement bien tolérées, tout en précisant qu’un dépistage standard de sécurité (p. ex., tuberculose latente) est nécessaire.

Bien que quatre patients représentent un faible effectif, la décision d’aller de l’avant a été décrite comme reposant sur la « totalité des preuves », notamment une longue expérience de la biologie des Tregs, l’activation des macrophages, et la capacité à suivre les variations des biomarqueurs parallèlement aux résultats cliniques.