Thérapie par cellules CAR-T : une piste prometteuse contre le lupus sévère, avec réinitialisation immunitaire et préservation de la fertilité
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Les données de l'essai de phase I CARLYSLE montrent que la thérapie CAR-T obe-cel induit une rémission du lupus sévère réfractaire avec un profil de sécurité favorable. Un rapport de cas distinct documente deux grossesses réussies après une thérapie CAR-T à double cible, sans transmission aux nourrissons.
Les premiers résultats d'essais cliniques suggèrent que la thérapie par cellules CAR-T pourrait offrir une nouvelle approche thérapeutique aux personnes atteintes de lupus sévère et résistant aux traitements, avec des données émergentes indiquant également que cette thérapie peut préserver la fertilité chez les patientes.
Les résultats de l'étude de phase I CARLYSLE, actuellement en cours et présentés au Congrès européen de rhumatologie de l'EULAR, ont évalué l'obecabtagene autoleucel (obe-cel) chez des patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) sévère et réfractaire. L'étude, menée par l'UCL et l'UCLH, a inclus des patients âgés de 12 à 65 ans présentant une maladie active et sévère n'ayant pas répondu à de multiples traitements standards. Les participants ont reçu une perfusion unique d'obe-cel après lymphodéplétion, à l'un des deux niveaux de dose.
En novembre 2025, neuf patients adultes avaient été traités. Tous présentaient une maladie hautement active au départ, et la plupart étaient atteints de néphrite lupique. Dans le groupe à faible dose, cinq patients sur six ont obtenu une rémission selon les critères standards du lupus, avec des réponses apparaissant dans les mois suivant le traitement. Les patients ont également connu des améliorations rapides des scores d'activité de la maladie, ainsi qu'une réduction des marqueurs clés tels que les anticorps anti-ADN double brin et une augmentation des taux de complément. Chez les patients présentant une atteinte rénale, plusieurs ont obtenu des réponses rénales complètes ou partielles, avec une réduction de la protéinurie et une stabilisation ou une amélioration de la fonction rénale au fil du temps.
Les chercheurs n'ont observé aucun cas de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) ni de syndrome de relargage des cytokines (CRS) modéré ou sévère. Une toxicité limitant la dose impliquant une atteinte hépatique a été rapportée, mais s'est complètement résorbée. Les autres effets secondaires, notamment la neutropénie et les infections, étaient conformes aux attentes pour une thérapie par cellules CAR-T et ont été jugés gérables.
Après la perfusion, les patients ont montré une forte expansion des cellules CAR-T et une déplétion profonde des lymphocytes B. Au fil du temps, les lymphocytes B ont commencé à revenir, généralement entre trois et six mois, mais il s'agissait principalement de cellules à un stade précoce (transitionnelles et naïves) plutôt que des populations plus matures associées à l'activité auto-immune, suggérant que la thérapie pourrait permettre une « réinitialisation immunitaire ».
Dans un cas distinct rapporté dans Arthritis & Rheumatology, une femme de 24 ans atteinte de néphrite lupique réfractaire a mené à terme deux grossesses réussies après une thérapie par cellules CAR-T à double cible dirigée contre BCMA/CD19, sans aucune preuve de transmission de cellules CAR-T à l'un ou l'autre des nourrissons. La patiente avait reçu un diagnostic de LED à 20 ans et avait développé une néphrite lupique de classe IV. Après avoir obtenu une rémission moléculaire soutenue, la patiente est tombée enceinte spontanément à 6 mois et à 21 mois après la perfusion. Tout au long des deux grossesses, l'activité lupique est restée minimale, sans poussée ni nouvelle manifestation de la maladie. Les deux accouchements par voie basse de nouveau-nés en bonne santé se sont déroulés sans complication et à terme.
Les analyses du sang de la patiente, de son lait maternel et de son placenta, ainsi que du sang des nourrissons à la naissance et lors du suivi, se sont toutes révélées négatives pour l'ADN des cellules CAR-T. Les deux nourrissons ont présenté une croissance, un développement neurologique et une fonction immunitaire normaux. Les chercheurs ont noté que la thérapie par cellules CAR-T pourrait même atténuer les complications obstétricales typiques du LED, telles que l'inflammation placentaire, la prééclampsie et le lupus néonatal, grâce à son effet sur la quiescence immunitaire. Ils ont appelé à élargir la recherche et à établir des recommandations fondées sur des preuves concernant la fertilité pour les patientes envisageant une grossesse après une thérapie par cellules CAR-T.