Le traitement par CAR-T préserve la fertilité dans le lupus ; les anticorps bispécifiques montrent un potentiel dans les maladies auto-immunes

Une femme de 24 ans atteinte de néphrite lupique réfractaire a mené à terme deux grossesses après une thérapie par cellules CAR-T à double cible, sans preuve de transmission de cellules CAR-T à l’un ou l’autre nourrisson. Ce cas a montré que cette approche émergente pouvait induire une rémission au long cours du lupus érythémateux systémique, tout en préservant la fertilité, aboutissant à la naissance de nouveau-nés en bonne santé.

La patiente a reçu un diagnostic de SLE à l’âge de 20 ans et a développé une néphrite lupique de classe IV, avec un traitement initial par immunosuppression. Après une rechute, elle a été incluse dans un essai de phase 1 de thérapie par cellules CAR–T dirigées contre BCMA/CD19. Après l’obtention d’une rémission moléculaire durable, la patiente est tombée enceinte spontanément à 6 mois puis 21 mois après la perfusion.

Tout au long des deux grossesses, les données ont montré que l’activité lupique de la patiente est restée minimale, sans poussées ni nouvelle activité de la maladie. L’analyse des marqueurs sanguins pertinents a également mis en évidence une immunosuppression soutenue de l’activité auto-immune. Bien que certaines cytokines pro-inflammatoires et des marqueurs cellulaires liés à l’inflammation aient été élevés en fin de seconde grossesse, aucun effet indésirable ne semblait en découler. Les deux accouchements par voie basse, à terme, de nouveau-nés en bonne santé se sont déroulés sans complication.

Alors que de faibles taux d’ADN de CAR–T ont été détectés par PCR quantitative dans le sang périphérique de la patiente sept mois après l’infusion, des analyses ultérieures du sang, du lait maternel et du placenta de la patiente, ainsi que du sang des nourrissons à la naissance et lors du suivi, se sont toutes révélées négatives pour l’ADN des cellules CAR–T. L’immunophénotypage du sang périphérique maternel en fin de grossesse et du sang néonatal à 48 heures et à un an a confirmé l’absence de transmission de cellules CAR–T et a montré un développement immunitaire robuste chez la descendance. Les deux nourrissons présentaient une croissance, un neurodéveloppement et une fonction immunitaire normaux.

Dans un développement distinct, des engageurs de lymphocytes T bispécifiques ont montré une efficacité dans des maladies auto-immunes du tissu conjonctif réfractaires au traitement. Un traitement en usage compassionnel par l’engageur de lymphocytes T CD19×CD3 blinatumomab a été administré à cinq patients atteints d’un syndrome des antisynthétases réfractaire au traitement, tandis que l’engageur de lymphocytes T BCMA×CD3 teclistamab a été administré à cinq patients atteints de sclérodermie systémique réfractaire au traitement.

Le traitement d’induction par blinatumomab ou teclistamab a réduit les cellules cibles dans le muscle et la peau atteints, respectivement, et a diminué les titres d’auto-anticorps. Blinatumomab a induit une amélioration clinique, sérologique et histologique rapide de la myosite et une stabilisation de la pneumopathie interstitielle chez des patients présentant un syndrome des antisynthétases. Teclistamab a amélioré la fibrose cutanée, stabilisé l’ILD et résolu les frottements tendineux chez des patients atteints de sclérodermie systémique.

L’inhibition de la redifférenciation des lymphocytes B par un traitement d’entretien par rituximab a permis un contrôle prolongé de la maladie, y compris chez des patients auparavant non répondeurs au rituximab. Le traitement a été associé à des événements indésirables, notamment un syndrome de relargage des cytokines jusqu’au grade 3, chez deux patients atteints d’un syndrome des antisynthétases et chez tous les patients atteints de sclérodermie systémique. Aucun syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires n’a été observé. Des infections respiratoires traitées par antibiotiques sont survenues chez six patients.

Les maladies auto-immunes du tissu conjonctif médiées par l’auto-immunité, telles que le syndrome des antisynthétases et la sclérodermie systémique, présentent un besoin médical non satisfait important. Le syndrome des antisynthétases est un sous-type de myopathie inflammatoire idiopathique caractérisé par des auto-anticorps dirigés contre les aminoacyl-ARNt synthétases. Les auto-anticorps anti-Jo1 sont les auto-anticorps spécifiques de l’ASyS les plus fréquents, présents chez environ 60−70% des patients atteints d’un syndrome des antisynthétases.

La sclérodermie systémique est caractérisée par l’auto-immunité, la vasculopathie et la fibrose. Les auto-anticorps anti-topoisomérase 1 et anti-fibrillarine caractérisent des sous-groupes de patients présentant une sclérodermie systémique cutanée diffuse avec atteinte viscérale sévère et mauvais pronostic. Les auto-anticorps anti-topoisomérase 1 sont restés détectables chez des patients atteints de sclérodermie systémique traités par des cellules CAR-T de deuxième génération ciblant CD19, ce qui suggère que les stratégies ciblant CD19 n’éliminent pas les lymphocytes B producteurs d’auto-anticorps anti-topoisomérase.

CD19 est exprimé à travers un éventail plus large de stades de développement des lymphocytes B que CD20, permettant la déplétion de populations additionnelles de lymphocytes B, y compris les plasmablastes. Toutefois, les plasmocytes à longue durée de vie ne sont pas efficacement ciblés par les thérapies dirigées contre CD19. BCMA est fortement exprimé à la surface des plasmocytes. Les thérapies dirigées contre BCMA pourraient ainsi permettre un ciblage plus efficace de la production d’auto-anticorps que les thérapies dirigées contre CD19 et celles dirigées contre CD20.

Les engageurs de lymphocytes T sont des dérivés d’anticorps monoclonaux bispécifiques qui se lient à des antigènes sur les cellules cibles ainsi qu’aux lymphocytes T, entraînant l’activation des lymphocytes T et la destruction de la cellule cible par cytotoxicité médiée par les lymphocytes T. Blinatumomab se lie à CD19 et CD3 et est actuellement approuvé pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique. Teclistamab se lie à BCMA et CD3 et est approuvé pour le traitement du myélome multiple.