Les CELMoD et les thérapies CAR T montrent un potentiel dans le traitement du myélome multiple

Près de 200 000 personnes aux États-Unis vivent avec un myélome multiple, un cancer qui survient lorsqu’un type de globule blanc se met à proliférer de façon incontrôlée, entraînant une baisse des numérations sanguines, des problèmes osseux et de calcium, des infections fréquentes et des atteintes rénales. Alors que l’utilisation des thérapies par cellules CAR T et des anticorps bispécifiques s’étend dans l’arsenal thérapeutique du myélome multiple, une nouvelle classe d’agents, appelée CELMoD, pourrait contribuer à améliorer la forme fonctionnelle des cellules T chez les patients, tout en apportant d’autres effets anti-myélome.

Les CELMoD sont des modulateurs de la ligase E3 du céréblon (cereblon E3 ligase modulators) et sont actuellement évalués dans des essais cliniques dans divers contextes du myélome multiple. Ils se lient au céréblon, en modifient la spécificité de substrat et favorisent la dégradation des protéines via les facteurs de transcription Ikaros et Aiolos. Leur liaison au céréblon est beaucoup plus forte que celle des médicaments immunomodulateurs (IMiDs) plus anciens, et les CELMoD tendent à montrer une activité chez les patients présentant une maladie réfractaire aux IMiDs.

Deux CELMoD actuellement à l’étude sont iberdomide (CC-220) et mezigdomide (CC-92480). Tous deux ont été testés dans des études précliniques et cliniques et sont actuellement en développement dans le cadre d’essais cliniques. En février 2026, la FDA a accepté une demande d’autorisation de mise sur le marché visant l’approbation de iberdomide en association avec daratumumab (Darzalex) et dexamethasone pour le traitement de patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, sur la base des données de l’étude de phase 3 EXCALIBER-RRMM.

Cette classe d’agents pourrait favoriser la forme fonctionnelle des cellules T, en s’attaquant à l’épuisement des cellules T observé chez les patients recevant une immunothérapie. Plus que jamais, il existe un besoin de nouveaux agents—en particulier d’agents capables de prendre en charge ou de « récupérer » des patients après une thérapie par cellules CAR T ou après l’échec d’anticorps bispécifiques. La thérapie par cellules CAR T est approuvée dès la deuxième ligne, de sorte qu’un nombre croissant de patients sont exposés à quatre classes de traitements et deviennent réfractaires à ces quatre classes après des lignes de traitement plus précoces.

Un aspect particulièrement prometteur des CELMoD est leur capacité à restaurer la compétence immunitaire. Les données d’efficacité clinique pour iberdomide et mezigdomide sont impressionnantes. Mezigdomide a montré une efficacité chez des patients présentant une maladie extramédullaire, ce qui constitue un besoin non satisfait après l’utilisation d’anticorps bispécifiques et après une thérapie par cellules CAR T. Un autre domaine d’utilisation potentielle des CELMoD serait en amont d’une thérapie par cellules CAR T ou d’anticorps bispécifiques, comme mécanisme de « priming », voire en stratégie d’entretien.

Selon l’American Cancer Society, lorsque la chimiothérapie traditionnelle ne fonctionne pas, un traitement appelé CAR T-cell therapy utilise des cellules génétiquement modifiées pour combattre le cancer. En 2024, la Food and Drug Administration a levé certains obstacles à cette prise en charge afin d’améliorer l’accès des patients.

CARVYKTI constitue une option pour les patients atteints de myélome multiple lorsque les traitements anticancéreux traditionnels ne sont plus efficaces. Il utilise les propres cellules immunitaires du patient pour agir contre les cellules cancéreuses. Le processus consiste à prélever des globules blancs, à les modifier génétiquement puis à les réinjecter afin qu’ils attaquent le cancer. Un traitement nécessite environ deux à trois mois pour être complété.

CARVYKTI est approuvé depuis trois ans, et de nouvelles données à plus long terme issues d’une étude montrent que CARVYKTI ne se contente pas de ralentir la progression de la maladie ; il aide aussi les patients à vivre plus longtemps. Historiquement, le pronostic de ces patients est plutôt défavorable, avec une survie moyenne inférieure à un an. L’âge moyen au moment du diagnostic d’un myélome multiple est d’environ 70 ans.

Le myélome multiple est un type rare de cancer du sang qui se développe à partir des plasmocytes de la moelle osseuse. Il se traite, mais ne se guérit pas. Les essais en cours évaluant les CELMoD incluent les études de phase 3 SUCCESSOR-1 et SUCCESSOR-2 portant sur mezigdomide.