Avancées des cellules CAR‑T : de nouvelles stratégies pour cibler les tumeurs solides et les cancers du sang

Des chercheurs ont développé des cellules CAR‑T ultra‑sensibles capables de détecter de très faibles niveaux de la protéine CD70, et ont réussi à éradiquer des tumeurs du rein, de l’ovaire et du pancréas dans des modèles précliniques. L’étude, publiée dans la revue Science, s’attaque à une limite majeure de la thérapie par cellules CAR‑T : si elle est efficace contre certains cancers du sang, ces traitements ont jusqu’ici peu fonctionné dans les tumeurs solides en raison de l’absence d’une cible commune à la surface des cellules.

L’étude propose un changement conceptuel important dans le paradigme actuel des CAR‑T pour les tumeurs solides, suggérant que le problème n’est pas nécessairement l’absence d’un antigène tumoral cible, mais plutôt une sensibilité insuffisante du récepteur. Les cellules CAR‑T ultra‑sensibles présentent un récepteur HIT avec une costimulation CD80/4‑1BBL, par rapport aux conceptions CAR conventionnelles.

Dans un développement distinct, des chercheurs ont également mis au point avec succès des cellules CAR‑T ciblant le complexe KRASG12V/HLA-A*02:01 pour le traitement des tumeurs solides. KRAS est fréquemment muté dans les tumeurs de trois grands cancers : adénocarcinomes pulmonaires (30 %), cancer colorectal (40 %) et adénocarcinome canalaire pancréatique (plus de 90 %). Les mutations primaires de KRAS, en particulier G12D et G12V, sont présentes chez 60 à 70 % des cancers du pancréas et chez 20 à 30 % des cancers colorectaux.

L’approche ciblant KRASG12V/HLA-A02:01 s’adresse à une population de patients plus large que les stratégies précédentes. HLA-A02:01 est présent chez environ 10 à 20 % des populations asiatiques et prédomine dans les populations européennes et américaines à 30 à 50 %, contrairement à HLA-A*11:01, relativement fréquent uniquement dans les populations asiatiques à 15 à 30 %. À ce jour, aucun traitement ciblé n’est disponible pour la mutation KRAS G12V en raison de contraintes structurelles qui compliquent le développement de médicaments.

Les chercheurs ont utilisé la technologie d’affichage de phages d’anticorps (phage antibody display) pour cribler, à partir de bibliothèques de fragments variables à chaîne unique, des anticorps capables d’interactions spécifiques et de haute avidité avec des peptides KRASG12V présentés par HLA-A02:01. Ces anticorps ont été associés aux domaines intracellulaires CAR 4‑1BB et CD3ζ afin de construire des récepteurs antigéniques chimériques capables de cibler sélectivement les cellules exprimant KRASG12V/HLA-A02:01. Un tag RQR8 a été ajouté afin d’améliorer la sécurité en contexte clinique.

Les cellules CAR‑T ciblant KRASG12V/HLA-A*02:01 ont montré une activité antitumorale in vitro et in vivo. Alors que la thérapie par cellules CAR‑T ciblant CD19 et l’antigène de maturation des lymphocytes B a permis des avancées marquées dans le traitement des tumeurs hématologiques, les progrès thérapeutiques pour les tumeurs solides sont restés limités, avec des obstacles persistants à l’obtention de réponses cliniques durables.

Les travaux sur le ciblage de CD70 suggèrent une possible extension de l’univers des cibles dans les tumeurs solides, une évolution des critères de sélection des patients, une complexité réglementaire accrue et un risque potentiel de toxicité en cas de sensibilité excessive. Les deux approches représentent des efforts visant à surmonter les obstacles majeurs auxquels se heurte la thérapie par cellules CAR‑T dans le traitement des tumeurs solides, où la sélection de la cible constitue un défi déterminant.