Des scientifiques élaborent des méthodes pour surmonter la résistance à l’immunothérapie chez des patients atteints de cancer
Des équipes de recherche en Chine et en Australie ont identifié des mécanismes distincts susceptibles d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie anticancéreuse, alors que jusqu’à 60% des patients ne répondent pas au blocage des points de contrôle immunitaires. Leurs travaux mettent en cause une barrière de collagène orchestrée par LOXL2 et, séparément, l’amplification de Flt3L pour renforcer des réponses durables des lymphocytes T.
Des scientifiques en Chine et en Australie ont identifié indépendamment des méthodes pour améliorer l’efficacité des lymphocytes T anti-cancéreux au sein des tumeurs, ce qui pourrait expliquer pourquoi jusqu’à 60% des patients ne répondent pas au traitement par blocage des points de contrôle immunitaires (immune checkpoint blockade). Le blocage des points de contrôle immunitaires a révolutionné le traitement de cancers tels que le mélanome, mais les raisons de l’absence de réponse restent mal comprises.
Des scientifiques chinois ont mis au point une nouvelle plateforme technologique appelée CLIM-TIME (CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment) qui montre comment des mutations génétiques au sein des tumeurs remodèlent le microenvironnement et modulent les réponses immunitaires. L’étude, publiée jeudi dans la revue Cell, a été menée conjointement par une équipe basée à Shanghai du Center for Excellence in Molecular Cell Science de la Chinese Academy of Sciences, en collaboration avec des équipes de Shanghai Jiao Tong University et de Guangzhou Laboratory.
À l’aide de cette nouvelle plateforme technologique, les chercheurs ont analysé 391 gènes suppresseurs de tumeurs fréquents afin d’évaluer comment ils remodèlent le microenvironnement tumoral, et les ont classés en sept sous-types distincts. Les chercheurs ont constaté que la perte de certains gènes suppresseurs de tumeurs déclenche une accumulation massive de collagène. Cet excès de collagène rend la structure tumorale si dense qu’elle agit comme un mur, empêchant les lymphocytes T d’atteindre et de détruire le cancer.
L’équipe a identifié une molécule spécifique, appelée LOXL2, comme l’architecte de cette barrière. Lors d’essais chez la souris, les chercheurs ont constaté qu’en bloquant LOXL2, ils pouvaient dissoudre le mur de collagène. Cela a permis aux lymphocytes T de pénétrer dans la tumeur et a significativement renforcé la puissance des médicaments d’immunothérapie.
Un problème majeur de la thérapie par cellules CAR-T est qu’elle ne peut pas pénétrer les tumeurs solides. Lors du traitement de tumeurs humaines par CAR-T, si une petite molécule est utilisée pour cibler cette protéine, cela pourrait améliorer de manière significative les résultats de la prise en charge par CAR-T, bien que l’application clinique nécessite encore une évaluation de la sécurité. CAR-T est une immunothérapie qui consiste à modifier génétiquement les lymphocytes T d’un patient afin qu’ils reconnaissent et attaquent les cellules cancéreuses.
Dans des travaux distincts, des scientifiques australiens dirigés par des professeurs de Peter Mac et de la University of Western Australia ont identifié une nouvelle manière d’améliorer la qualité et la durabilité des réponses des lymphocytes T anti-tumoraux. Les résultats de ces recherches ont été publiés dans la revue Nature Immunology.
Le processus implique une protéine appelée Fms-related tyrosine kinase 3 ligand (Flt3L), naturellement présente dans l’organisme, et nécessaire au bon fonctionnement des cellules dendritiques — des cellules immunitaires clés qui indiquent aux lymphocytes T comment et quand répondre. Les chercheurs ont montré qu’une augmentation des niveaux de Flt3L élargissait la population de cellules dendritiques spécialisées dans le ganglion lymphatique le plus proche de la tumeur — où débute la réponse immunitaire —, ce qui a ensuite amorcé une population de lymphocytes T en phase précoce capable de soutenir des réponses anti-tumorales.
Un effet accru de destruction tumorale a été observé chez des souris traitées avec du Flt3L produit en laboratoire et un médicament d’ICB (traitement anti-CTLA-4). L’un des moyens par lesquels le cancer se dissimule au système immunitaire est de réduire au silence les lymphocytes T, et l’ICB agit en bloquant des récepteurs sur ces lymphocytes T, de sorte que le cancer ne puisse plus les désactiver. Les travaux ont mis en évidence une nouvelle approche visant à garantir la génération et le maintien de lymphocytes T de meilleure qualité, à longue durée de vie, de sorte que lorsqu’ils atteignent le tissu tumoral, l’ICB puisse les maintenir engagés dans le combat contre le cancer.