De nouvelles approches ciblent des voies encore peu explorées dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer

Malgré des investissements considérables dans le développement de traitements contre la maladie d’Alzheimer, les progrès vers des interventions efficaces demeurent modestes. Le consortium Target Enablement to Accelerate Therapy Development for Alzheimer's Disease (TREAT-AD) a intégré des données à l’échelle des systèmes issues d’études de grande ampleur portant sur des milliers de cerveaux humains, générant des scores de risque spécifiques à des cibles qui répartissent le risque de maladie en domaines biologiques distincts. Le consortium a comparé les cibles d’essais cliniques aux cibles TREAT-AD les mieux classées et a constaté un chevauchement limité, ainsi que des différences dans la biologie mise en avant par chacun des ensembles.

Le paysage actuel du développement thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer reste largement sous le « réverbère » d’une biologie familière, tandis que des mesures impartiales du risque de maladie pointent vers d’autres processus associés à la maladie, relativement sous-explorés. Les cibles associées au risque impliquent de manière spécifique des voies mitochondriales, lipidiques et d’autres voies. Les essais cliniques dans la MA (AD) restent centrés sur une biologie bien caractérisée, et faire progresser des cibles « obscures » est essentiel pour diversifier les stratégies thérapeutiques contre la MA.

TREM2 a suscité une attention considérable en tant que cible potentielle dans la maladie d’Alzheimer. Ce récepteur remplit de multiples rôles sur la microglie, avec de nombreux ligands endogènes déclenchant une variété de voies de signalisation et de processus cellulaires, y compris ceux impliqués dans les pathologies classiques de la MA. TREM2 est un récepteur transmembranaire exprimé principalement sur la microglie dans le SNC; ses ligands comprennent diverses lipoprotéines polyanioniques qui assurent différentes fonctions, notamment la phagocytose de Aβ.

L’accumulation de plaques extracellulaires de Aβ et l’ensemencement d’enchevêtrements intracellulaires de tau hyperphosphorylée, les deux pathologies prédominantes de la MA, sont toutes deux influencées par la fonction de TREM2. La capacité de TREM2 à reconnaître et à lier les oligomères de Aβ et à favoriser la phagocytose de ces macromolécules délétères est déterminante pour la pathogenèse de la MA. Les taux de sTREM2 dans le LCR des patients atteints de MA sont plus élevés que chez les adultes sains, et l’hypothèse a été avancée que les concentrations de sTREM2 dans le LCR pourraient être utilisées comme biomarqueur de substitution de la progression de la MA.

Plusieurs anticorps agonistes de TREM2 sont entrés en essais chez l’humain dans la MA, mais jusqu’à présent, aucun n’a démontré d’efficacité en clinique. VG-3927, premier agoniste de TREM2 à petite molécule à entrer en clinique, a mené à bien des essais de phase 1 en 2025 et a constitué l’élément central du rachat de Vigil Neuroscience par Sanofi pour 470 millions de dollars la même année. L’activité en matière de brevets autour des agonistes de TREM2 à petite molécule est en hausse, des entreprises de toutes tailles déposant des demandes portant sur des échafaudages moléculaires parallèles aux architectures de Vigil.

Une étude sur le caractère multifactoriel de la MA précoce a mis en évidence un groupe de 12 protéines du liquide céphalorachidien capables de détecter la maladie avec une grande précision avant l’apparition d’une pathologie amyloïde. Il a été montré que ces protéines sont largement impliquées dans la fonction immunologique, ainsi que dans des processus associés à la biosynthèse de la dopamine, à l’activité lysosomale et au transport des lipides, suggérant de nouvelles cibles intrigantes pour la détection précoce et l’intervention thérapeutique.

Une autre investigation de protéomique sur la démence a identifié cinq protéines importantes présentant une valeur prédictive. L’analyse d’enrichissement a indiqué leur participation à des voies du système immunitaire, à des processus liés au cancer et à la signalisation de l’insuline, apportant des éclairages sur les fondements biologiques complexes de la démence et démontrant la capacité de la protéomique à révéler de nouveaux mécanismes et à orienter des stratégies thérapeutiques.

Compte tenu des preuves croissantes selon lesquelles les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels augmentent la probabilité de troubles cognitifs et de démence, une nouvelle méta-analyse a examiné comment un ensemble diversifié de protéines plasmatiques liées à la santé cardiovasculaire est associé à des caractéristiques cognitives. Les résultats ont mis en évidence des liens similaires entre les maladies cardiovasculaires (CVD) et la réserve cognitive ou le déclin cognitif, indiquant des cibles thérapeutiques possibles pour réduire le risque génétique associé aux CVD.

Une expérience clinique de phase II a apporté de nouveaux éléments sur l’étiologie multifactorielle de la maladie d’Alzheimer, montrant que la correction de déséquilibres métaboliques améliorait les performances cognitives. Cela prolonge des travaux précliniques dans lesquels des activateurs métaboliques mixtes (CMA) augmentaient l’oxydation mitochondriale des acides gras tout en réduisant le stress oxydatif, illustrant leur potentiel thérapeutique.

Une nouvelle étude protéomique de grande ampleur sur la maladie de Parkinson a révélé que des biomarqueurs lipidiques sanguins sont dérégulés jusqu’à 15 ans avant le diagnostic, avec des diminutions constantes et des liens avec des symptômes prodromiques et des anomalies cérébrales. Ces résultats désignent le métabolisme lipidique comme une cible potentielle de détection précoce. Une autre étude de marqueurs diagnostiques putatifs de la maladie de Parkinson a mis en évidence des taux élevés de marqueurs inflammatoires, en particulier chez les patients présentant des troubles cognitifs, indiquant un glissement vers une activation de l’immunité innée au fil du temps.

Dans un essai similaire dans la MP (PD), un traitement par CMA a entraîné des gains cognitifs et des évolutions favorables d’indicateurs métaboliques, malgré l’absence de changement des symptômes moteurs. Les résultats protéomiques et métabolomiques ont montré que les CMA amélioraient le métabolisme énergétique cérébral et la fonction neuronale. La synaptogenèse, l’inflammation, le transport membranaire, la réparation de l’ADN et la protection contre les dommages oxydatifs et l’agrégation des protéines ont tous été affectés.

Une étude a montré que plusieurs protéines inflammatoires pourraient contribuer à la progression de maladies neurodégénératives, dont la sclérose latérale amyotrophique (ALS). Une investigation plus approfondie a révélé que l’ALS pourrait modifier les taux d’autres protéines liées à l’immunité, suggérant une interaction bidirectionnelle potentielle entre inflammation et maladie. Ces résultats mettent en évidence les processus inflammatoires complexes de l’ALS et des cibles thérapeutiques potentielles.