Un composé approuvé par la FDA montre des effets neuroprotecteurs dans des modèles de maladie de Parkinson
Des chercheurs de Northwestern Medicine rapportent que N-acetyl-L-leucine (NALL), un composé approuvé par la FDA, exerce des effets neuroprotecteurs dans des modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson. En ciblant simultanément plusieurs voies moléculaires, dont l’α-synucléine et la fonction synaptique, NALL pourrait accélérer le développement d’essais cliniques de thérapies modifiant la maladie.
Selon une étude récente publiée dans The Journal of Clinical Investigation, des scientifiques de Northwestern Medicine ont découvert qu’un composé approuvé par la FDA exerce des effets neuroprotecteurs dans des modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson. Ce composé, N-acetyl-L-leucine (NALL), cible simultanément plusieurs voies moléculaires dans les neurones dopaminergiques touchés par la maladie de Parkinson, soulignant le bénéfice thérapeutique potentiel de NALL pour traiter la maladie chez l’être humain.
NALL est un dérivé d’acide aminé de la leucine, un acide aminé à chaîne ramifiée. Depuis des décennies, NALL est utilisé hors des États-Unis pour traiter les vertiges aigus et les troubles vestibulaires, qui peuvent provoquer des étourdissements et des problèmes d’équilibre. En 2024, NALL a reçu l’approbation de la FDA pour le traitement de la maladie de Niemann-Pick de type C1, une maladie génétique rare entraînant des symptômes neurologiques progressifs et un dysfonctionnement des organes, ce qui renforce encore les données de sécurité de NALL chez l’être humain.
Afin d’étudier les mécanismes sous-jacents de NALL dans la maladie de Parkinson, les scientifiques ont généré des neurones dopaminergiques à partir de cellules souches pluripotentes induites provenant de patients atteints de différentes formes de maladie de Parkinson, familiales et sporadiques, puis ont traité ces neurones avec NALL pour examiner les changements pathologiques et fonctionnels. Les investigateurs ont réalisé une série d’analyses biochimiques et moléculaires afin d’identifier les voies modifiées par NALL. Pour valider leurs résultats in vivo, les scientifiques ont utilisé des modèles murins de maladie de Parkinson liée à une mutation de LRRK2 : les souris ont reçu un traitement oral par NALL et les chercheurs ont évalué les effets du composé sur la pathologie de l’alpha-synucléine, son expression et le comportement d’apprentissage moteur dépendant de la dopamine.
À l’aide de cette approche à plusieurs volets, les scientifiques ont établi que NALL favorise des effets neuroprotecteurs par deux mécanismes clés. Premièrement, NALL améliore l’élimination de l’α-synucléine pathogène en induisant l’enzyme HTRA1, qui peut dégrader ou désagréger les agrégats d’alpha-synucléine. Deuxièmement, ils ont constaté que NALL restaure la fonction dopaminergique présynaptique en augmentant les niveaux de parkin, ce qui favorise la maturation du transporteur de la dopamine, améliore le recyclage des vésicules synaptiques et renforce la signalisation dopaminergique.
Ces travaux montrent que NALL peut influencer plusieurs voies pertinentes pour la maladie de Parkinson, notamment la pathologie de l’alpha-synucléine, la fonction synaptique, les voies lysosomales et les protéines mitochondriales, suggérant une pertinence plus large pour la neurodégénérescence. Cela met en évidence une voie thérapeutique potentielle pour les alpha-synucléinopathies, dont la maladie de Parkinson, ainsi que possiblement d’autres troubles neurodégénératifs tels que la maladie d’Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique et la démence frontotemporale, puisque HTRA1 est capable de cibler plusieurs protéines sujettes à l’agrégation.
Les résultats suggèrent que NALL non seulement réduit l’agrégation de protéines toxiques, mais renforce aussi la résilience synaptique, ce qui soutient davantage NALL en tant que candidat thérapeutique prometteur capable de cibler simultanément plusieurs mécanismes clés impliqués dans la maladie de Parkinson. En outre, en améliorant la fonction synaptique, NALL pourrait aider à corriger la dysfonction synaptique précoce qui survient avant une perte neuronale importante dans la maladie de Parkinson. Surtout, comme NALL dispose déjà de données établies de sécurité clinique, ces résultats pourraient aider à accélérer sa transposition vers des essais cliniques visant à développer des thérapies modifiant l’évolution de la maladie de Parkinson.
Les prochaines étapes de ce travail incluront l’étude de la façon dont NALL induit l’expression de HTRA1, la détermination de son éventuelle régulation de la signalisation mTOR ou des voies de détection de la leucine, ainsi que l’évaluation du caractère direct ou indirect de l’augmentation de PRKN. De futures études devraient également explorer le potentiel thérapeutique de NALL dans d’autres troubles neurodégénératifs, tels que la SLA, la démence frontotemporale et la maladie d’Alzheimer. Des essais cliniques contrôlés dans la maladie de Parkinson seront nécessaires pour évaluer la posologie optimale de NALL, déterminer s’il présente un potentiel de modification de la maladie et évaluer son efficacité aux stades précoces ou prodromiques de la maladie.