Mecanismos de Resistencia a la Inmunoterapia del Cáncer Revelados a Través de Vías de Estrés Celular y Senescencia
La investigación revela que las células cancerosas senescentes inducidas por terapia y la vía de respuesta integrada al estrés desempeñan roles duales en la resistencia a la inmunoterapia del cáncer. El eje ATF4-LCN2 suprime la inmunidad antitumoral al promover macrófagos inmunosupresores, mientras que las células senescentes pueden tanto mejorar como inhibir las respuestas inmunitarias. Estos hallazgos destacan nuevos objetivos para mejorar la eficacia de la inmunoterapia.
La inmunoterapia del cáncer ha mejorado notablemente los resultados de los pacientes, particularmente cuando se combina con tratamientos convencionales como quimioterapia, radioterapia y terapia dirigida, pero los mecanismos de resistencia continúan limitando su eficacia. Una nueva investigación revela que las células cancerosas senescentes inducidas por terapia (TISCCs) y la vía de respuesta integrada al estrés (ISR) desempeñan roles críticos en la promoción de la evasión inmunitaria y la resistencia terapéutica, representando grandes desafíos para optimizar las estrategias de tratamiento combinado.
Tras terapias convencionales, un subconjunto de células cancerosas puede entrar en un estado senescente, cesando la proliferación mientras permanece metabólicamente activo y persistente dentro de los tejidos. Tales TISCCs influyen significativamente en las respuestas inmunitarias antitumorales de maneras opuestas: pueden mejorar la inmunogenicidad tumoral al presentar neoantígenos y activar vías inmunitarias innatas, pero también pueden promover la evasión inmunitaria de células T y la resistencia terapéutica, conduciendo finalmente a un microambiente tumoral inmunosupresor. Este rol dual de las TISCCs representa un determinante crítico de la eficacia de la inmunoterapia, haciendo que su modulación precisa sea un gran desafío.
Mientras tanto, las células cancerosas activan la respuesta integrada al estrés (ISR) para adaptarse al estrés y resistir la terapia. Las señales de ISR convergen en el factor de transcripción activador 4 (ATF4), que controla programas transcripcionales intrínsecos a la célula involucrados en la adaptación metabólica, supervivencia y crecimiento. La investigación muestra que la pérdida de ATF4 disminuye considerablemente la progresión tumoral en ratones inmunocompetentes, pero no en inmunocomprometidos, al mejorar las respuestas inmunitarias anticancerígenas dependientes de células T.
Un cribado genético imparcial de genes regulados por ATF4 identifica a la lipocalina 2 (LCN2) como el principal efector dependiente de ATF4 que perjudica la inmunidad antitumoral al favorecer la infiltración de macrófagos intersticiales inmunosupresores. LCN2 promueve la exclusión de células T y la evasión inmunitaria en modelos preclínicos de ratón, y se correlaciona con una disminución de la infiltración de células T en pacientes con adenocarcinomas de pulmón y páncreas. Los anticuerpos anti-LCN2 promueven respuestas robustas de células T antitumorales en modelos de ratón de tumores sólidos agresivos.
El estudio muestra que el eje ATF4-LCN2 tiene un rol extrínseco a la célula en la supresión de la inmunidad anticancerígena, y podría allanar el camino para un enfoque de inmunoterapia que se dirija a LCN2. Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) han transformado la terapia anticancerígena y se han convertido en un tratamiento de primera línea para varios cánceres, pero muchos tumores sólidos no responden a los ICIs estándar. Por lo tanto, obtener una mejor comprensión de los mecanismos que subyacen a la evasión inmunitaria de los cánceres refractarios a ICIs es esencial para mejorar los tratamientos anticancerígenos.
Los tumores sólidos remodelan progresivamente su microambiente tumoral inmediato, produciendo características que afectan la aptitud y características de las células dentro del TME, como hipoxia, escasez de nutrientes y acumulación de desechos. En respuesta, las células cancerosas activan la ISR, un sistema de defensa celular evolutivamente conservado que se desencadena por diversos factores estresantes, incluyendo proteínas mal plegadas, inanición de aminoácidos y disfunción mitocondrial. El impulsor central de la activación de ISR es la fosforilación del factor de iniciación de la traducción eucariota 2α (eIF2α), que reduce la traducción global mientras promueve selectivamente la traducción de ATF4.
La ISR y su efector transcripcional principal, ATF4, están emergiendo como actores clave que responden a varios factores estresantes intrínsecos durante la tumorigénesis y contribuyen a la resistencia terapéutica. Aunque estas características del TME también influyen profundamente en la inmunidad antitumoral, la contribución extrínseca a la célula cancerosa de la ISR y el eje ATF4 a este proceso permanece principalmente desconocida. La mayoría de los estudios que investigan el rol de ATF4 en células cancerosas se han realizado in vitro o en animales inmunodeficientes, y en consecuencia su rol potencial en la adaptación y resistencia a las respuestas inmunitarias del huésped durante la tumorigénesis no se ha definido.
Los enfoques terapéuticos emergentes apuntan a mitigar la supresión inmunitaria impulsada por TISCCs y mejorar la eficacia general de los regímenes de combinación basados en inmunoterapia. Las funciones regulatorias duales tanto de las TISCCs como de la vía ISR-ATF4-LCN2 destacan la complejidad de las interacciones tumor-inmunitarias y la necesidad de estrategias multifacéticas para superar la resistencia a la inmunoterapia.