Los inhibidores de PARP siguen siendo más eficaces en tumores con mutación BRCA a medida que se restringen las indicaciones

Los inhibidores de PARP se basan en la idea de explotar las debilidades en la forma en que las células tumorales reparan el ADN, y pasaron a formar parte de la terapia de mantenimiento tras la quimioterapia basada en platino en el cáncer de ovario. Los tumores con alteraciones en BRCA1/2 son aquellos en los que la inhibición de PARP sigue mostrando la mayor solidez, y también donde la señal clínica ha sido más consistente. La industria intentó avanzar más allá de ese grupo, pero hasta ahora esa expansión ha sido desigual.

Entre los distintos sistemas de reparación, las enzimas PARP participan en la reparación de roturas de cadena simple del ADN. Bloquear PARP impide la reparación de estas roturas de cadena simple, lo que a su vez puede causar roturas de doble cadena durante la replicación del ADN. Esto suele resolverse mediante la recombinación homóloga, una vía que depende de proteínas como BRCA1 y BRCA2. En los tumores en los que la recombinación homóloga ya está alterada, típicamente en la enfermedad con mutación en BRCA1 o BRCA2, la inhibición de PARP elimina una vía de reparación remanente y el daño en el ADN se acumula, lo que finalmente conduce a la muerte celular, un fenómeno denominado letalidad sintética.

La primera área terapéutica en la que los inhibidores de PARP se afianzaron fue el cáncer de ovario, donde rápidamente pasaron a formar parte de la terapia de mantenimiento tras la quimioterapia basada en platino. Los primeros datos con olaparib establecieron este enfoque en la enfermedad avanzada con mutación BRCA. Más adelante, la estrategia se amplió a un grupo más amplio de pacientes. Niraparib ayudó a incorporar el concepto de deficiencia de recombinación homóloga, lo que sugería que los beneficios podrían ir más allá de las mutaciones BRCA, aunque de manera menos consistente.

Posteriormente, los inhibidores de PARP se incorporaron a los tratamientos del cáncer de mama, con olaparib y talazoparib aprobados en la enfermedad HER2-negativa con mutación BRCA. Más recientemente, los inhibidores de PARP también se han utilizado en fases más tempranas del tratamiento, con olaparib mostrando beneficio en enfermedad temprana de alto riesgo. En cáncer de páncreas, olaparib se utiliza como terapia de mantenimiento en pacientes metastásicos con mutaciones BRCA cuya enfermedad no ha progresado con quimioterapia basada en platino.

Más recientemente, el cáncer de próstata se ha convertido en otra área importante de desarrollo. En este contexto, los inhibidores de PARP se utilizan en pacientes con alteraciones en genes de reparación por recombinación homóloga, extendiéndose en algunos casos más allá de BRCA, aunque con un beneficio desigual entre genes. Al mismo tiempo, los inhibidores de PARP se combinan cada vez más con inhibidores de la vía del receptor de andrógenos. La FDA aprobó niraparib en combinación con abiraterone y prednisone para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Se ha seguido un enfoque similar con talazoparib combinado con enzalutamide, también aprobado en enfermedad metastásica con alteraciones en HRR.

En cáncer de ovario, la categoría de enfermedad HRD-positiva ayudó a abrir el uso de inhibidores de PARP a pacientes sin mutación en BRCA, pero nunca llegó a convertirse en un marcador de sí o no. Las recomendaciones de ESMO sobre pruebas de HRD en cáncer de ovario señalan que los ensayos actuales son útiles para estimar la magnitud probable del beneficio, al tiempo que destacan que aún se necesitan mejores biomarcadores. El mismo documento indica que las pruebas existentes carecen de un valor predictivo negativo sólido y no capturan por completo la naturaleza compleja y dinámica de la HRD.

Como consecuencia, en junio de 2025, la FDA restringió la indicación de Zejula como mantenimiento de primera línea en cáncer de ovario únicamente a tumores HRD-positivos. La ficha técnica actualizada define ahora esa población como tumores asociados con una mutación de BRCA deletérea o presuntamente deletérea y/o inestabilidad genómica. Muchos ensayos de HRD se basan en cicatrices genómicas dejadas por defectos de reparación pasados, no en una imagen en tiempo real de lo que el tumor está haciendo en ese momento. Un tumor puede portar las marcas históricas de deficiencia de recombinación homóloga sin seguir comportándose como un tumor HRD en el momento en que se inicia el tratamiento.