Vacuna personalizada de ARNm induce respuestas duraderas de células T en cáncer de mama triple negativo

Un ensayo clínico exploratorio, primero en humanos, incluyó a pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) en estadio temprano dentro del año posterior a completar la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante estándar, con o sin radioterapia. Todas las participantes se habían sometido a cirugía con intención curativa. El estudio, publicado en la revista Nature, evaluó la factibilidad, la seguridad, la inmunogenicidad y los resultados clínicos a largo plazo de una vacuna individualizada de ácido ribonucleico mensajero (mRNA) dirigida a neoantígenos.

El TNBC representa aproximadamente el 10-15% de todos los casos de cáncer de mama y se asocia con un alto riesgo de recurrencia temprana. El TNBC carece de expresión de receptores de estrógeno, progesterona y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), lo que limita la elegibilidad para terapias dirigidas hormonales o anti-HER2. El riesgo de recurrencia alcanza su punto máximo dentro de los primeros tres años tras el diagnóstico, especialmente en pacientes de alto riesgo.

Las mutaciones somáticas específicas del tumor se identificaron mediante secuenciación de nueva generación del tejido tumoral resecado y se seleccionaron como dianas individualizadas de la vacuna. Las vacunas personalizadas se fabricaron codificando hasta 20 mutaciones oncológicas específicas de cada paciente en dos moléculas de mRNA RNA-lipoplex (RNA-LPX) formuladas en nanopartículas liposomales para administración intravenosa. Este diseño buscó potenciar la presentación antigénica a través de las vías del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y clase II, para estimular tanto respuestas de células T citotóxicas como colaboradoras.

Las participantes recibieron ocho dosis intravenosas a lo largo de nueve semanas, consistentes en seis administraciones semanales y dos quincenales. Las tres primeras pacientes fueron sometidas a una escalada de dosis antes de recibir la dosis objetivo de 50 microgramos. El proceso comienza en el momento de la cirugía, cuando el tejido tumoral y el tejido normal apareado se someten a secuenciación de nueva generación para identificar mutaciones somáticas exclusivas del cáncer. Luego, algoritmos bioinformáticos predicen qué mutaciones tienen mayor probabilidad de generar neoantígenos capaces de presentarse en las moléculas HLA del paciente y ser reconocidos por las células T.

Las 14 pacientes evaluables generaron respuestas de células T inducidas o amplificadas por la vacuna contra al menos un neoantígeno personalizado. La mayoría de las personas desarrolló respuestas frente a múltiples mutaciones, y nueve pacientes presentaron respuestas de células T dirigidas a cinco o más neoantígenos, lo que indica una activación inmunitaria amplia. Se detectaron respuestas inmunitarias de gran magnitud en el 86% de las pacientes mediante ensayos ELISpot ex vivo de interferón gamma, y varias personas mostraron de 2.000 a 4.000 células productoras de interferón gamma por millón de células mononucleares de sangre periférica.

Entre los neoantígenos evaluados, el 82,9% desencadenó respuestas inmunitarias medibles que no eran detectables antes de la vacunación. Las dianas inmunogénicas surgieron de inserciones, deleciones y variantes de un solo nucleótido. En pacientes con muestras suficientes para ensayos de estimulación in vitro, el 51,8% de las mutaciones analizadas provocó respuestas de células T. De estas, el 64% estuvo mediado exclusivamente por células T positivas para cluster of differentiation 4 (CD4), el 20% por linfocitos T citotóxicos positivos para cluster of differentiation 8 (CD8), y el 16% por ambas, células T CD4 y CD8.

La tinción con multímeros confirmó una rápida expansión de células T CD8 positivas específicas de mutaciones durante la vacunación. En determinadas pacientes, las células específicas de neoantígenos constituyeron hasta el 17,5% de las células T CD8 positivas circulantes y persistieron durante años. En un caso, el 10,3% de las células T CD8 positivas circulantes reconocía una única mutación al finalizar el tratamiento.

La inestabilidad genómica del TNBC implica que los tumores a menudo albergan numerosas mutaciones somáticas. Algunas de estas mutaciones dan lugar a fragmentos proteicos anómalos presentes solo en las células cancerosas. Dado que el sistema inmunitario no ha desarrollado tolerancia frente a estas secuencias mutadas, estos neoantígenos representan dianas atractivas para la inmunidad mediada por células T. El ensayo no fue diseñado para establecer un vínculo causal directo entre las respuestas inmunitarias y los desenlaces clínicos.

BioNTech recibió su segunda designación de FDA Fast Track para un programa de vacuna de mRNA a comienzos de 2026. Si bien estos dos programas, BNT113 (cáncer de cabeza y cuello HPV16+) y BNT111 (melanoma avanzado), utilizan un conjunto fijo de neoantígenos, este avance está sentando las bases para el camino regulatorio de BioNTech con su creciente plataforma de vacunas personalizadas de neoantígenos de ARN.