La administración matutina de inmunoterapia contra el cáncer prolonga la supervivencia en un ensayo de cáncer de pulmón

Un ensayo aleatorizado en 210 personas con cáncer de pulmón avanzado ha demostrado que el momento de administración de la inmunoterapia influye de forma significativa en los resultados de los pacientes, y que el tratamiento por la mañana casi duplicó la supervivencia libre de progresión en comparación con la administración más tarde en el día. El estudio, publicado el 2 de febrero en Nature Medicine, es el primer ensayo controlado que examina si el horario de la inmunoterapia afecta los resultados de los pacientes.

Los clínicos asignaron aleatoriamente a pacientes con cáncer de pulmón en fase avanzada a recibir los primeros cuatro ciclos de su tratamiento farmacológico —un inhibidor de puntos de control inmunitarios dirigido al sistema inmune junto con quimioterapia convencional— ya sea por la mañana hasta primeras horas de la tarde o más tarde en el día. Los pacientes tratados más temprano estuvieron casi el doble de tiempo sin que sus tumores aumentaran de tamaño o se diseminaran: alrededor de 11 meses en un caso típico frente a 6 meses; y vivieron, en promedio, casi un año más, con una supervivencia aproximada de 28 meses frente a 17 meses en el grupo tratado más tarde.

Los hallazgos aportan evidencia de que la biología circadiana —el reloj interno del organismo— puede influir en cuán bien los fármacos contra el cáncer movilizan el sistema inmunitario contra los tumores. Estudios previos habían insinuado efectos similares del horario, pero procedían de análisis retrospectivos de historias clínicas y eran vulnerables a factores de confusión como la flexibilidad laboral, la distancia de viaje y la fragilidad del paciente. La aleatorización ayuda a despejar esas incertidumbres al mantener iguales todos los demás aspectos de la atención y variar solo el momento del tratamiento.

Los análisis de sangre del estudio ofrecieron pistas sobre por qué el momento importa. Los pacientes tratados más temprano en el día mostraron señales de una respuesta inmunitaria más activa, con niveles más altos de células T que combaten el cáncer que aquellos tratados más tarde. Cabe destacar que la administración más temprana no aumentó las tasas de efectos secundarios relacionados con el sistema inmune, lo que sugiere que el horario puede potenciar el ataque del sistema inmunitario contra los tumores sin incrementar el riesgo de reacciones autoinmunes.

Los resultados apuntan a un cambio sencillo en la programación como una forma de bajo costo de mejorar los desenlaces en pacientes con cáncer sin modificar fármacos, dosis ni otros parámetros del tratamiento. El trabajo también podría influir en cómo se prueban futuros fármacos oncológicos en ensayos clínicos (clinical trial), con investigadores administrando deliberadamente las terapias más temprano en el día para que beneficios clínicos significativos sean más fáciles de detectar.

La logística hospitalaria y la programación de los pacientes podrían plantear desafíos prácticos para una adopción generalizada de la administración matutina. Sin embargo, si los beneficios se confirman en ensayos aleatorizados adicionales en otros tipos de cáncer, con otros fármacos de inmunoterapia y en otros entornos sanitarios, las clínicas oncológicas deberán realizar cambios de infraestructura para que esto se convierta en práctica estándar.

Si bien los inhibidores de puntos de control inmunitarios han revolucionado el tratamiento del cáncer, pueden causar efectos secundarios inflamatorios graves, incluida la artritis, que afecta al menos al 5% de los pacientes con cáncer tratados e impacta de forma significativa la calidad de vida. La artritis puede persistir incluso después de suspender el inhibidor de puntos de control y puede requerir tratamiento con fármacos para suprimir el sistema inmunitario.

El ensayo REmission induction of Arthritis caused by Cancer ImmunoTherapy (REACT), dirigido por la University of Birmingham y llevado a cabo a través del National Institute for Health and Care Research Birmingham Biomedical Research Centre, está reclutando actualmente a 70 pacientes en centros del Reino Unido. El ensayo busca determinar si el tratamiento inicial con terapia anti-TNF (anti-Tumour Necrosis Factor) funciona para controlar mejor este tipo de artritis sin interferir de manera significativa con la terapia oncológica.

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios son fármacos que bloquean señales de “apagado” del sistema inmune para ayudarle a combatir el cáncer. El enfoque terapéutico actual para la artritis derivada del tratamiento con inhibidores de puntos de control suele comenzar con comprimidos de esteroides, y luego probar gradualmente otros tratamientos si estos fallan. En la actualidad, anti-TNF suele ser el último tratamiento utilizado. Anti-TNF es un fármaco que bloquea una proteína inmunitaria llamada Tumour Necrosis Factor.

Los inhibidores de TNF cuentan con buena evidencia para otros tipos de artritis, pero no hay evidencia que guíe de forma segura la estrategia de tratamiento inicial en pacientes con artritis inducida por inhibidores de puntos de control; por ello, este ensayo será el primero en evaluar los efectos de fármacos inmunosupresores sobre los resultados oncológicos en el contexto de la respuesta a inhibidores de puntos de control.

La interrupción de la terapia con inhibidores de puntos de control debido a resistencia primaria o adquirida o a eventos adversos intensos relacionados con el sistema inmune sigue siendo un problema grave. La reintroducción de inhibidores de puntos de control, conocida como rechallenge con inhibidores de puntos de control inmunitarios, es un enfoque prometedor pero complejo que actualmente carece de guías estandarizadas.

Entre los principales predictores de un rechallenge exitoso se incluyen una respuesta duradera al tratamiento inicial con inhibidores de puntos de control (supervivencia libre de progresión de 6 meses y preferiblemente 12 meses), un intervalo prolongado sin tratamiento (6 meses o más), un buen estado funcional basal, y la ausencia de eventos adversos previos relacionados con el sistema inmune (síntomas que se resuelven a grado 1 o menor). Las tasas de respuesta objetiva pueden mejorar con terapia combinada con quimioterapia, terapia antiangiogénica o radioterapia local, lo que puede ajustar de manera favorable el microambiente tumoral. La recurrencia de eventos adversos relacionados con el sistema inmune tras el rechallenge sigue siendo un problema significativo, con tasas reportadas del 20-60%, lo que a menudo requiere la suspensión irreversible tras toxicidad grave.

Para el sarcoma pleomórfico indiferenciado, actualmente no existe consenso sobre el mejor enfoque para utilizar inhibidores de puntos de control. Algunos clínicos abogan por emplearlos de inicio como un tratamiento no tóxico, que en ocasiones puede tener resultados notables. Sin embargo, otros son más cautelosos, señalando la falta de evidencia aleatorizada y prefiriendo utilizarlos solo en escenarios refractarios tras los agentes estándar. El ensayo de fase 3 ECOG-ACRIN 7222, si es positivo, podría respaldar el uso de doxorubicin en combinación con pembrolizumab como terapia de primera línea.

Una investigación publicada en la revista Cell ha cartografiado cómo las mutaciones genéticas permiten a los tumores construir barreras inmunitarias, un hallazgo que podría explicar por qué los tratamientos oncológicos modernos a menudo fracasan en pacientes cuyo cáncer se ha diseminado. El estudio halló que la pérdida de ciertos genes supresores tumorales desencadena una acumulación masiva de colágeno. Este exceso de colágeno vuelve la estructura tumoral tan densa que actúa como una pared, impidiendo que las células T alcancen y destruyan el cáncer.

El equipo identificó una molécula específica llamada LOXL2 como el arquitecto de esta barrera. En pruebas en ratones, los investigadores encontraron que al bloquear LOXL2 podían disolver la pared de colágeno. Esto permitió que las células T penetraran el tumor y potenció de forma significativa la potencia de los fármacos de inmunoterapia. Esta estrategia resultó exitosa para mejorar los efectos antitumorales de la inmunoterapia en ratones con diversas metástasis tumorales.

El estudio también utilizó aprendizaje automático para simplificar cómo los médicos podrían predecir el éxito del tratamiento en un paciente. El equipo desarrolló un modelo que utiliza solo 30 genes característicos para predecir si un sitio metastásico responderá a la inmunoterapia, alcanzando una precisión de más del 75%. Los investigadores avanzan ahora hacia evaluaciones clínicas para ver si los resultados observados en ratones pueden replicarse en humanos.