Coya Therapeutics impulsa una inmunoterapia combinada para la ELA hacia un ensayo de fase 2

Ponentes en un seminario web de Coya Therapeutics expusieron la justificación científica y los planes de desarrollo clínico de una inmunoterapia combinada en investigación para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), subrayando un giro del campo hacia enfoques más dirigidos y basados en la biología. La compañía presentó una estrategia de inmunoterapia combinada que emplea IL-2 a dosis bajas para expandir las células T reguladoras (Tregs) junto con CTLA-4 Ig (abatacept) para suprimir la inflamación impulsada por macrófagos, con el objetivo de atacar la neuroinflamación como un mecanismo central de la enfermedad en la ELA.

Durante la discusión, los ponentes describieron una “enorme necesidad” de terapias que puedan ralentizar o detener de forma más significativa la progresión de la ELA, y plantearon la posibilidad de que enfoques futuros pudieran potencialmente revertir parte del deterioro funcional o incluso prevenir la enfermedad, preguntas que, dijeron, no era realista plantear “hace muchos años”.

Los panelistas señalaron la aprobación de tofersen para la ELA por SOD1 como un hito importante de la última década, y la calificaron como un ejemplo de una terapia altamente dirigida que puede “tener un efecto notable sobre la biología de la enfermedad”. Al mismo tiempo, indicaron que esto se aplica a un subconjunto pequeño de pacientes —aproximadamente el 2% de los casos de ELA— y argumentaron que el siguiente reto es replicar ese nivel de impacto biológico en poblaciones más amplias de ELA.

Cuando se les preguntó por qué las terapias actualmente aprobadas tienden a ofrecer solo un beneficio modesto y por qué han fracasado tantos ensayos en ELA, los ponentes sugirieron que muchos esfuerzos previos eran “poco focalizados”, a menudo basados en observaciones amplias de neurodegeneración más que en una biología específica impulsora de la enfermedad. Afirmaron que el campo ha convergido cada vez más en la neuroinflamación como un objetivo clave, y señalaron que la neuroinflamación ahora se considera ampliamente un componente central de la patología de la ELA.

La inflamación en la ELA implica alteraciones del sistema inmunitario, incluidos macrófagos activados que liberan citocinas proinflamatorias, y múltiples subtipos de células T (incluidas células T CD4 como Th1 y Th17, así como células T citotóxicas CD8) que pueden contribuir a la neurodegeneración. Un foco central del seminario web fueron las células T reguladoras (Tregs), descritas como neuroprotectoras por su capacidad de suprimir respuestas inflamatorias. Sin embargo, en los pacientes con ELA, las Tregs a menudo no son supresoras “en la medida en que deberían serlo”; se las caracterizó como disfuncionales e incapaces de contrarrestar adecuadamente la neuroinflamación.

Si bien la IL-2 puede expandir las Tregs en animales y humanos, la administración de IL-2 en ELA ocurre dentro de un entorno inflamatorio. Hallazgos de laboratorio sugirieron que los macrófagos activados pueden llevar a las Tregs a la disfunción y al “agotamiento” en el transcurso de varios días en cultivo. En ese contexto, la adición de CTLA-4 Ig (abatacept) estuvo respaldada por datos in vitro como una vía para suprimir la actividad de macrófagos inflamatorios y ayudar a prevenir la disfunción de las Tregs.

En el enfoque combinado propuesto, la IL-2 pretende expandir las Tregs, mientras que abatacept suprime la inflamación impulsada por macrófagos, en un intento de abordar lo que los ponentes describieron como la complejidad del sistema inmunitario y las “vías redundantes”. La doble diana se describió como “muy estimulante”, señalando que la IL-2 sola ha mostrado un beneficio limitado y que el bucle de retroalimentación entre macrófagos y Tregs puede ayudar a explicar por qué.

Un estudio realizado previamente incluyó a cuatro pacientes con ELA que progresaban a lo que se denominó una velocidad intermedia; uno de los pacientes tenía una mutación en C9orf72. La combinación se administró por vía subcutánea cada dos semanas durante seis meses, y el tratamiento se extendió más allá de ese periodo. Según los presentadores, el régimen “pareció ralentizar la progresión” y, en algunos casos, pareció detener la progresión durante los seis meses iniciales, aunque la progresión continuó cuando se siguió con mayor detalle durante un periodo más largo, si bien a un ritmo más lento. Los pacientes “se sintieron tremendamente” con respecto a la terapia y pidieron continuar.

La experiencia en cuatro pacientes produjo señales alentadoras en biomarcadores: IL-18 disminuyó en 3/4 pacientes, oxidized LDL y 4-HNE descendieron en los cuatro, y neurofilament light disminuyó en dos pacientes que tenían NfL elevado al inicio, mientras que otros dos no presentaban NfL alto al inicio.

El investigador principal del ALSTARS Phase 2 trial indicó que el estudio aleatorizado y controlado con placebo se planifica en cerca de 25 centros en EE. UU. y Canadá. El ensayo pretende incluir a 120 personas con ELA, con un tercio asignado a placebo durante seis meses. El programa avanza hacia el ensayo aleatorizado, controlado con placebo ALSTARS de fase 2, que compara dos pautas de dosificación de abatacept con una extensión enmascarada; los investigadores describieron la IL-2 a dosis bajas y abatacept como generalmente bien tolerados, pero señalaron que se requiere un cribado de seguridad estándar (p. ej., TB latente).

Aunque cuatro pacientes constituyen una muestra pequeña, la decisión de avanzar se describió como basada en la “totalidad de la evidencia”, incluida la biología de las Tregs de larga data, la activación de macrófagos y la capacidad de seguir cambios en biomarcadores junto con resultados clínicos.