Nuevos enfoques apuntan a vías poco exploradas en la investigación del Alzheimer
Diversas iniciativas de investigación están identificando nuevas dianas terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer más allá de los enfoques tradicionales. Entre ellas destacan los agonistas de **TREM2**, las intervenciones metabólicas y la integración de datos multi-ómicos para ampliar y diversificar las estrategias de tratamiento.
Pese a las cuantiosas inversiones en el desarrollo de terapias para la enfermedad de Alzheimer, el avance hacia intervenciones eficaces sigue siendo modesto. El consorcio Target Enablement to Accelerate Therapy Development for Alzheimer's Disease (TREAT-AD) ha integrado datos a nivel de sistemas procedentes de estudios a gran escala que han perfilado miles de cerebros humanos, generando puntuaciones de riesgo específicas por diana que desglosan el riesgo de enfermedad en dominios biológicos diferenciados. El consorcio comparó las dianas de ensayos clínicos con las dianas TREAT-AD mejor clasificadas y halló un solapamiento limitado, así como diferencias en la biología enfatizada por cada conjunto.
El panorama actual del desarrollo terapéutico en Alzheimer permanece en gran medida bajo el "foco" de una biología conocida, mientras que medidas no sesgadas del riesgo de enfermedad señalan otros procesos asociados a la enfermedad que siguen relativamente poco explorados. Las dianas asociadas al riesgo implican de forma específica vías mitocondriales, lipídicas y otras. Los ensayos clínicos de AD siguen centrados en biología bien caracterizada, y avanzar dianas "oscuras" es clave para diversificar las estrategias terapéuticas en AD.
TREM2 ha despertado una atención considerable como posible diana para la enfermedad de Alzheimer. Este receptor cumple múltiples funciones en la microglía, con numerosos ligandos endógenos que activan diversas vías de señalización y procesos celulares, incluidos los implicados en las patologías clásicas de la AD. TREM2 es un receptor transmembrana expresado principalmente en la microglía del SNC; entre sus ligandos se incluyen diversas lipoproteínas polianiónicas que median múltiples funciones, incluida la fagocitosis de Aβ.
La acumulación de placas extracelulares de Aβ y la siembra de ovillos intracelulares de tau hiperfosforilada, las dos patologías predominantes de la AD, se ven afectadas por la función de TREM2. Es fundamental para la patogénesis de la AD la capacidad de TREM2 de reconocer y unirse a oligómeros de Aβ y promover la fagocitosis de estas macromoléculas malignas. Los niveles de sTREM2 en el LCR de pacientes con AD están elevados en comparación con los de adultos sanos, y se ha planteado la hipótesis de que los niveles de sTREM2 en LCR podrían implementarse como biomarcador sustituto de la progresión de la AD.
Varios anticuerpos agonistas de TREM2 han entrado en ensayos en humanos para AD, pero hasta ahora ninguno ha demostrado eficacia en la clínica. VG-3927, el primer agonista de TREM2 de molécula pequeña en llegar a la clínica, completó con éxito ensayos de Fase 1 en 2025 y fue la pieza central de la adquisición por parte de Sanofi de Vigil Neuroscience por $470M ese mismo año. La actividad de patentes en torno a agonistas de TREM2 de molécula pequeña ha ido en aumento, con empresas grandes y pequeñas registrando andamiajes que son paralelos a las arquitecturas de Vigil.
Un estudio sobre el carácter multifactorial de la AD temprana descubrió un grupo de 12 proteínas del líquido cefalorraquídeo capaces de detectar la enfermedad con alta precisión antes de que aparezca la patología amiloide. Se demostró que estas proteínas están implicadas en gran medida en la función inmunológica, así como en procesos asociados a la biosíntesis de dopamina, la actividad lisosomal y el transporte de lípidos, lo que sugiere nuevas dianas interesantes para la detección precoz y la intervención terapéutica.
Otra investigación de proteómica sobre demencia encontró cinco proteínas importantes con significación predictiva. El análisis de enriquecimiento indicó su participación en vías del sistema inmunitario, procesos relacionados con el cáncer y señalización de insulina, aportando información sobre los complejos fundamentos biológicos de la demencia y demostrando la capacidad de la proteómica para hallar mecanismos novedosos e informar estrategias terapéuticas.
Dada la evidencia acumulada de que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales aumentan la probabilidad de deterioro cognitivo y demencia, un nuevo metaanálisis investigó cómo un conjunto diverso de proteínas plasmáticas conectadas con la salud cardiovascular se asocia con características cognitivas. Los hallazgos identificaron conexiones similares entre enfermedad cardiovascular (CVD) y reserva cognitiva o declive cognitivo, lo que apunta a posibles dianas terapéuticas para reducir el riesgo genético vinculado a CVD.
Un experimento clínico de fase II reveló información adicional sobre la etiología multifactorial de la enfermedad de Alzheimer, demostrando que abordar los desequilibrios metabólicos mejoró el rendimiento cognitivo. Esto amplía la investigación preclínica en la que los activadores metabólicos mixtos (CMA) aumentaron la oxidación mitocondrial de ácidos grasos mientras disminuían el estrés oxidativo, demostrando su potencial terapéutico.
Una nueva investigación proteómica a gran escala sobre la enfermedad de Parkinson halló que los biomarcadores lipídicos en sangre están desregulados hasta 15 años antes del diagnóstico, con descensos consistentes y vínculos con síntomas prodrómicos y anomalías cerebrales. Estos hallazgos identifican el metabolismo lipídico como una posible diana de detección temprana. Otra investigación de indicadores diagnósticos putativos de la enfermedad de Parkinson encontró niveles elevados de marcadores inflamatorios, en particular en pacientes con deterioro cognitivo, lo que indica un cambio hacia la activación de la inmunidad innata con el tiempo.
En un ensayo similar de PD, la medicación CMA se tradujo en ganancias cognitivas y cambios favorables en indicadores metabólicos, pese a no observarse cambios en los síntomas motores. Los resultados proteómicos y metabolómicos mostraron que CMA mejoró el metabolismo energético cerebral y la función neuronal. La sinaptogénesis, la inflamación, el transporte de membrana, la reparación del ADN y la protección frente al daño oxidativo y la agregación proteica se vieron afectados.
Un estudio halló que varias proteínas inflamatorias pueden contribuir al avance de enfermedades neurodegenerativas, incluida la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Investigaciones adicionales revelaron que la ALS puede alterar los niveles de otras proteínas relacionadas con la inmunidad, lo que indica una posible interacción bidireccional entre inflamación y enfermedad. Estos hallazgos destacan los complejos procesos inflamatorios de la ALS y posibles dianas de tratamiento.