Compuesto aprobado por la FDA muestra efectos neuroprotectores en modelos de enfermedad de Parkinson

Los científicos de Northwestern Medicine han descubierto que un compuesto aprobado por la FDA promueve efectos neuroprotectores en modelos experimentales de enfermedad de Parkinson, según un estudio reciente publicado en The Journal of Clinical Investigation. El compuesto, N-acetyl-L-leucine (NALL), actúa simultáneamente sobre múltiples vías moleculares en neuronas dopaminérgicas afectadas por la enfermedad de Parkinson, lo que subraya el potencial beneficio terapéutico de NALL para tratar la enfermedad en humanos.

NALL es un derivado de aminoácido del aminoácido de cadena ramificada leucina. Durante décadas, NALL se ha utilizado fuera de Estados Unidos para tratar el vértigo agudo y los trastornos vestibulares, que pueden causar mareo y problemas de equilibrio. En 2024, NALL recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1, una enfermedad genética rara que provoca síntomas neurológicos progresivos y disfunción orgánica, lo que refuerza aún más la seguridad de NALL en humanos.

Para investigar los mecanismos subyacentes de NALL en la enfermedad de Parkinson, los científicos generaron neuronas dopaminérgicas a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes con diferentes formas de enfermedad de Parkinson familiar y esporádica, y luego trataron estas neuronas con NALL para examinar cambios patológicos y funcionales. Los investigadores realizaron una serie de análisis bioquímicos y moleculares para identificar las vías moleculares alteradas por NALL. Para validar sus hallazgos in vivo, los científicos utilizaron modelos murinos de enfermedad de Parkinson con mutación en LRRK2: los ratones recibieron tratamiento oral con NALL y se evaluaron los efectos del compuesto sobre la patología de alpha-synuclein, su expresión y el comportamiento de aprendizaje motor dependiente de dopamina.

Mediante este enfoque multifacético, los científicos establecieron que NALL promueve efectos neuroprotectores a través de dos mecanismos clave. En primer lugar, NALL mejora la eliminación de α-synuclein patogénica al inducir la enzima HTRA1, que puede degradar o desagregar los agregados de alpha-synuclein. En segundo lugar, hallaron que NALL restaura la función dopaminérgica presináptica al aumentar los niveles de parkin, lo que favorece la maduración del transportador de dopamina, mejora el reciclaje de vesículas sinápticas y optimiza la señalización de dopamina.

El trabajo demuestra que NALL puede influir en varias vías relevantes para la enfermedad de Parkinson, incluidas la patología de alpha-synuclein, la función sináptica, las vías lisosomales y las proteínas mitocondriales, lo que sugiere una relevancia más amplia para la neurodegeneración. Esto identifica una posible vía terapéutica para las alfa-sinucleinopatías, incluida la enfermedad de Parkinson, y posiblemente otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal, dado que HTRA1 es capaz de dirigirse a múltiples proteínas propensas a la agregación.

Los resultados sugieren que NALL no solo reduce la agregación de proteínas tóxicas, sino que también fortalece la resiliencia sináptica, lo que respalda aún más a NALL como un candidato terapéutico prometedor capaz de actuar simultáneamente sobre varios mecanismos clave implicados en la enfermedad de Parkinson. Además, al mejorar la función sináptica, NALL podría ayudar a abordar la disfunción sináptica temprana que se produce antes de una pérdida neuronal significativa en la enfermedad de Parkinson. Es importante destacar que, dado que NALL ya cuenta con datos de seguridad clínica establecidos, estos resultados podrían ayudar a acelerar su traslado a ensayos clínicos orientados al desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad para la enfermedad de Parkinson.

Los próximos pasos de este trabajo incluirán estudiar cómo NALL induce la expresión de HTRA1, si regula la señalización de mTOR o las vías de detección de leucina, y si el aumento de PRKN se produce de forma directa o indirecta. Los estudios futuros también deberían explorar el potencial terapéutico de NALL en otros trastornos neurodegenerativos como ALS, la demencia frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer. Se necesitarán ensayos clínicos controlados en la enfermedad de Parkinson para evaluar la dosificación óptima de NALL, determinar si tiene potencial modificador de la enfermedad y valorar su eficacia en fases tempranas o prodrómicas de la enfermedad.