CAR-T-Zelltherapien zielen beim Multiplen Myelom auf BCMA und alternative Antigene
Neue CAR-T-Zell-Ansätze, die gleichzeitig BCMA und CD19 adressieren, zeigen frühe ermutigende Ergebnisse und könnten antigennegative Rezidive beim Multiplen Myelom reduzieren. Parallel entwickeln Forscher steuerbare Sicherheitsmechanismen für CAR-T-Therapien, darunter Antikörper-Wirkstoff-Konjugate wie belantamab-mafodotin.
Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom werden inzwischen mit mehreren unterschiedlichen Therapien behandelt, die auf das B-cell maturation antigen (BCMA) abzielen, darunter chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapien, bispezifische Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. Ein erneutes Targeting von BCMA kann jedoch weniger wirksam sein. Der gegen GPRC5DxCD3 gerichtete bispezifische Antikörper talquetamab (Talvey) stellt für Patienten, die bereits BCMA-exponiert sind, eine Alternative dar.
Die MonumenTAL-1-Studie (NCT04634552) war die Phase-1-Studie, die schließlich zur Zulassung von talquetamab führte. Es handelte sich um Patienten mit mindestens 3 vorangegangenen Therapielinien. Alle waren zuvor einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Wirkstoff und einem Anti-CD38-Wirkstoff ausgesetzt gewesen. Es wurden 2 unterschiedliche Dosierungsstrategien untersucht: 0,4 mg/kg wöchentlich und 0,8 mg/kg alle 2 Wochen. Es gab eine kleinere Kohorte von Patienten, die zuvor bereits einer T‑Zell-Umleitungstherapie (T-cell redirection therapy) ausgesetzt gewesen waren. Dies ist eine stark vorbehandelte Patientenpopulation mit einem Median von 5 vorangegangenen Therapielinien. Etwa 33% hatten bispezifische Antikörper erhalten und 73% von ihnen eine CAR-T-Therapie; 6% hatten beides erhalten.
Die Gesamtansprechrate (overall response rate) liegt bei etwa 65% bis 70%; und interessanterweise liegt sie bei praktisch jedem bispezifischen Antikörper ebenfalls in diesem Bereich von 60% bis 70%. Das spricht dafür, dass der Wirkmechanismus wahrscheinlich wichtiger ist als das Antigen, auf das man abzielt – zumindest bei jemandem, der zuvor noch keinen bispezifischen Antikörper erhalten hat. Das mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival) betrug unter 0,4 mg/kg 7,5 Monate, und die mediane Ansprechdauer (duration of response) lag bei 9,5 Monaten. Unter 0,8 mg/kg alle 2 Wochen lag das progressionsfreie Überleben bei 11,2 Monaten, und die mediane Ansprechdauer betrug etwa anderthalb Jahre. In der Gruppe mit vorheriger T‑Zell-Umleitung war das mediane progressionsfreie Überleben deutlich niedriger und lag bei 7,7 Monaten. Die Ansprechdauer betrug 19,2 Monate, obwohl die Gesamtansprechrate in dieser Patientenpopulation etwas niedriger ist.
Bei Betrachtung der Subgruppen der Hochrisikopatienten scheint die Gesamtansprechrate insgesamt recht vergleichbar zu sein – mit Ausnahme der Patienten mit extramedullärer Erkrankung. Das progressionsfreie Überleben unterscheidet sich bei Betrachtung des zytogenetischen Risikos nicht wesentlich. Eine extramedulläre Erkrankung macht jedoch einen Unterschied. Das scheint bei all diesen Immuntherapien der Fall zu sein. Die extramedulläre Erkrankung ist ein Bereich, in dem die Ergebnisse – insbesondere das progressionsfreie Überleben – deutlich abfallen. Die Ansprechraten sind möglicherweise noch gut genug, aber das progressionsfreie Überleben scheint in dieser Patientenpopulation nicht so gut zu sein.
Dual-Targeted CAR T Approach
AZD0120 ist eine duale CAR-T-Therapie, die auf 2 Antigene abzielt. Das erste ist BCMA, das sehr häufig vorkommt und das am häufigsten beim Myelom über CAR-T-Zellen bzw. verschiedene T‑Zell-gerichtete Therapien adressierte Antigen ist. CD19 hingegen ist beim Myelom deutlich weniger häufig. Es wird üblicherweise in den meisten Phasen der B‑Zell-Entwicklung exprimiert und zeigt bei einigen Subsets von Myelomzellen und Vorläuferzellen eine geringere Expressionsintensität. Die Hypothese hinter der Kombination dieser 2 Antigene in diesem dualen CAR-T-Produkt ist, dass das Myelom bekanntermaßen eine ausgeprägte klonale Heterogenität aufweist – und dass man so versucht, das Risiko antigennegativer Rezidive zu verringern. Außerdem lautete die Hypothese, dass möglicherweise eine Art Myelom-Stammzelle – also ein Vorläufer myelomatöser Zellen – anvisiert wird. Tatsächlich gibt es in vitro-Studien, die zeigen, dass diese Kombination mehr Myelomzellen zu erfassen scheint als jedes der beiden CAR-T-Produkte einzeln.
Dieses Produkt nutzt eine schnelle CAR-Herstellungstechnologie. Während die traditionelle Herstellung mehrere Wochen dauern kann, bis die CAR-T-Zellen produziert sind, ermöglicht dieses Produkt eine schnelle Verfügbarkeit, wobei die CAR-T-Zellen in weniger als 3 Tagen hergestellt werden. Vorläufige Ergebnisse aus der DURGA-1-Phase-1b/2-Studie zeigen eine gute Verträglichkeit und Wirksamkeit.
Control Strategies for CAR-T Therapies
Jüngste Fortschritte in der Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen haben die Behandlung des Multiplen Myeloms grundlegend verändert, doch erleiden letztlich fast alle Patienten ein Rezidiv. Zugewinne von Chromosom 1q sind mit einem höheren Risiko für Krankheitsprogression und einer ungünstigen Prognose assoziiert, was darauf hindeutet, dass ein CAR-T-Targeting von auf Chromosom 1 kodierten Antigenen – wie SLAMF7 – insbesondere in fortgeschrittener Erkrankung relevant sein könnte. Allerdings erhöhen neuartige CAR-Zielstrukturen das Risiko von On-target-Off-tumor-Toxizitäten, was den Bedarf an steuerbaren CAR-T-Systemen unterstreicht.
Forscher bewerteten systematisch pharmakologische und antikörperbasierte Strategien zur Modulation von gegen CD19 und SLAMF7 gerichteten CAR-T-Zellen. Der Tyrosinkinase-Inhibitor dasatinib hemmte die CAR-T-Aktivierung schnell und reversibel und diente als effizienter „On/Off“-Schalter, mit der Einschränkung, dass auch nicht modifizierte T‑Zellen gehemmt werden. Um dieses Problem zu überwinden, wurde antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität eingesetzt, um CAR-T-Zellen zu hemmen. Eine Konditionierung mit fludarabine/cyclophosphamide führt jedoch zu einer ausgeprägten Depletion von NK-Zellen, wodurch die antikörperabhängige Elimination von CAR-T-Zellen bei Patienten begrenzt wird. Darüber hinaus exprimieren NK-Zellen SLAMF7 und sind daher anfällig für fratrizide Zytotoxizität durch SLAMF7 CAR-T-Zellen, was diesen potenziellen Off-Switch-Mechanismus weiter schwächt.
Um diese Abhängigkeit von Immun-Effektorzellen zu umgehen, wurde eine neuartige Strategie mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten entwickelt. Das auf BCMA gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat belantamab-mafodotin eliminiert selektiv BCMA koexprimierende CAR-T-Zellen, ohne nicht modifizierte T‑Zellen zu beeinträchtigen. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass Antikörper-Wirkstoff-Konjugate einen potenten, effektorzellunabhängigen Sicherheitsmechanismus für CAR-T-Therapien darstellen, der die Steuerbarkeit und Sicherheit in zukünftigen klinischen Anwendungen potenziell verbessern könnte.