CD28 und CD38 als neue therapeutische Ziele für periphere T-Zell-Lymphome identifiziert
CD28 und CD38 wurden als neue therapeutische Ziele für periphere T-Zell-Lymphome identifiziert, wobei ein trispezifischer Antikörper in vitro Wirksamkeit zeigte. Die Ziele sind in 57% bzw. 42% der PTCL-Fälle exprimiert und decken die meisten Entitäten ab. Getrennt davon sagt eine niedrige CD38-Expression auf zirkulierenden tumorreaktiven T-Zellen ein besseres Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Lungenkrebs voraus.
Forscher haben CD28 und CD38 als neue potenzielle therapeutische Ziele für periphere T-Zell-Lymphome (PTCLs) identifiziert, wobei ein trispezifischer Antikörper vielversprechende in vitro Wirksamkeit zeigte. Die Studie ergab, dass CD28 und CD38 von Tumorzellen in 57% bzw. 42% der PTCL-Fälle exprimiert wurden, wobei 29% der Fälle beide Ziele exprimierten und damit die meisten PTCL-Entitäten mit Ausnahme von anaplastischen großzelligen Lymphomen abdeckten.
Mittels Immunhistochemie, multiplexer Fluoreszenzmarkierung oder Durchflusszytometrie über 226 Fälle hinweg zeigte die Forschung eine höhere Expression von CD38 in PTCLs, die vermutlich von zytotoxischen/angeborenen Zellen abstammen, und von CD28 in PTCLs, die von adaptiven Helfer-T-Zellen abstammen, wie beispielsweise follikulären Helfer-T-Zell-Lymphomen. Ein anti-CD38/CD28xCD3 trispezifischer Antikörper (SAR442257) induzierte im Vergleich zu Null-Mutanten-trispezifischen Antikörpern in in vitro Assays einen signifikanten zytotoxischen Effekt auf PTCL-abgeleitete Zelllinien, Primärzellen und Tumorlymphozyten von patientenabgeleiteten xenotransplantierten Mäusen.
Getrennt davon fand eine andere Studie, die zirkulierende tumorreaktive T-Zellen (cTR-Ts) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom analysierte, dass prätherapeutische cTR-Ts bei Respondern auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren durch eine relativ niedrige Expression des Erschöpfungs-assoziierten CD38 charakterisiert waren. Nach der ersten Dosis der Behandlung gingen cTR-Ts von Respondern in einen TCF7+ stammzellähnlichen Phänotyp über, was darauf hindeutet, dass der phänotypische Zustand und der Übergang von cTR-Ts ihr funktionelles Potenzial nach Tumorinfiltration widerspiegeln und mit therapeutischen Ergebnissen assoziiert sind.
Die Identifizierung von CD28 und CD38 als Ziele stellt einen bedeutenden Fortschritt für PTCLs dar, die oft einen aggressiven klinischen Verlauf haben und neue therapeutische Strategien erfordern. Bi- und trispezifische Antikörper, die eine NK- oder T-Zell-Engagement gegenüber Tumor-T-Zellen ermöglichen, sind vielversprechende neue Ansätze für diese herausfordernden Malignome.