Roches Genentech meldet 22,5 % Gewichtsverlust in Phase-II-Studie zum Adipositas-Medikament CT-388

Genentech, ein Unternehmen der Roche-Gruppe, gab positive Topline-Ergebnisse aus CT388-103 bekannt, einer klinischen Phase-II-Studie zu CT-388, einem in Prüfung befindlichen dualen GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten, der zur Behandlung von Adipositas entwickelt wird. Die Studie zeigte, dass einmal wöchentliche subkutane Injektionen von CT-388 (auftitriert bis 24 mg) zu einem signifikanten und klinisch bedeutsamen placeboadjustierten Gewichtsverlust von 22,5 % (efficacy estimand) führten, ohne dass nach 48 Wochen ein Plateau des Gewichtsverlusts erreicht wurde.

Es wurde eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung beim Gewichtsverlust beobachtet. Für das treatment-regimen estimand betrug der mit CT-388 erreichte placeboadjustierte Gewichtsverlust 18,3 % (p-Wert < 0,001). In Woche 48 erreichten unter der 24-mg-Dosis 95,7 % der mit CT-388 behandelten Teilnehmenden einen Gewichtsverlust von ≥5 %, 87 % erreichten ≥10 %, 47,8 % erreichten ≥20 % und 26,1 % erreichten ≥30 %. 73 % der Teilnehmenden, die zu Studienbeginn prädiabetisch waren und mit CT-388 in der Dosis 24 mg behandelt wurden, erreichten in Woche 48 normale Blutzuckerwerte, verglichen mit 7,5 % in der Placebogruppe.

Die Behandlung wurde gut vertragen; die Mehrheit der gastrointestinalen unerwünschten Ereignisse war leicht bis moderat ausgeprägt und im Allgemeinen konsistent mit der Incretin-Klasse von Arzneimitteln. Die Abbruchrate der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse war niedrig (5,9 % in den CT-388-Armen; 1,3 % im Placeboarm).

Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Dosisfindungsstudie mit Parallelgruppen wurde konzipiert, um Wirksamkeit und Sicherheit von CT-388 in niedrigen, mittleren und hohen Dosen bei 469 Personen mit Adipositas zu bewerten. Eingeschlossen waren Erwachsene mit Adipositas (BMI≥30,0 kg/m2) oder Übergewicht (BMI ≥27,0 und <30,0 kg/m2) mit mindestens einer gewichtsassoziierten Komorbidität ohne Typ-2-Diabetes; untersucht wurden fünf Dosiskohorten mit unterschiedlichen Auftitrier-Schemata, wobei 24 mg die höchste geprüfte Dosis war. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis Woche 48.

CT-388 wird derzeit in einer zusätzlichen Phase-II-Studie (CT388-104) untersucht, um Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von CT-388 bei Teilnehmenden zu evaluieren, die mit Adipositas leben oder übergewichtig sind und Typ-2-Diabetes haben. Das Phase-III-Programm zu CT-388 bei Adipositas (Enith1 und Enith2) soll voraussichtlich in diesem Quartal starten. Neben einer robusten Wirksamkeit als Monotherapie spielt CT-388 auch eine Schlüsselrolle dabei, das Potenzial der Adipositas-Pipeline zu erschließen, und wird als Kombinationskandidat für petrelintide betrachtet.

CT-388 ist ein in Prüfung befindlicher, einmal wöchentlich subkutan zu injizierender dualer GLP-1/GIP-Rezeptoragonist, der zur Behandlung von Adipositas, Typ-2-Diabetes und anderen adipositasassoziierten Komorbiditäten entwickelt wird. Er soll den Appetit reduzieren und den Blutzucker regulieren, indem er beide Rezeptoren selektiv adressiert und aktiviert, die nährstoffabhängige Signale integrieren, um die Energiehomöostase zu steuern. CT-388 wurde so konzipiert, dass es sowohl GLP-1- als auch GIP-Rezeptoren potenziell aktiviert, jedoch nur minimale bis keine ß-arrestin-Rekrutierung an einem der beiden Rezeptoren auslöst. Dieses biased signaling minimiert die Internalisierung der Rezeptoren und die daraus resultierende Desensitivierung deutlich, was voraussichtlich zu einer verlängerten pharmakologischen Aktivität führt.

Der CEO erklärte, das Unternehmen erwarte, mindestens zu den drei führenden Anbietern im Markt für Gewichtsreduktionsmedikamente zu gehören, und strebe einen zweistelligen Marktanteil in diesem Segment an. Roches kardiometabolisches Portfolio umfasst mehrere Medikamente zur Gewichtsreduktion: CT-388 (ein dualer GLP-1/GIP-Rezeptoragonist), erworben durch die Übernahme von Carmot, CT-996 (ein oraler niedermolekularer GLP-1-Rezeptoragonist) und CT-868 (ein oraler dualer GLP-1/GIP-Rezeptoragonist). Darüber hinaus verfügt Roche über Petrelintide, ein lang wirksames Amylin-Analogon, das von Zealand Pharma lizenziert wurde, Pegozafermin, ein MASH-Medikament aus der Übernahme von 89bio, sowie Emugrobart, einen selbst entwickelten MSTN-monoklonalen Antikörper.

Laut klinischen Phase-1b-Daten erreichte eine Fixdosis-Kombination aus CT-388 und petrelintide über 16 Wochen einen durchschnittlichen Gewichtsverlust von 8,6 %. CT-996 ist ein biased GLP-1R-Agonist in Form eines oralen Small Molecule, das sich derzeit in Phase-II-Studien zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes befindet. Ergebnisse aus Phase-I-Studien zeigten, dass CT-996 bei adipösen Patientinnen und Patienten ohne Typ-2-Diabetes nach vierwöchiger Behandlung zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von 7,3 % führte. CT-868 soll bis 2026 in klinische Phase-III-Studien zur Behandlung von Typ-1-Diabetes eintreten.

Bis 2035 werden voraussichtlich über vier Milliarden Menschen (mehr als die Hälfte der Weltbevölkerung) mit Übergewicht oder Adipositas leben – ein Trend, der nahezu jedes Land betrifft. Dieser Anstieg wird durch ein komplexes Zusammenspiel aus Genetik und Biologie sowie Verhaltens-, Umwelt- und sozioökonomischen Faktoren getrieben und belastet die Gesundheitssysteme aufgrund der damit verbundenen Komorbiditäten und der reduzierten Lebensqualität zusätzlich.