Neues Wirkstoffziel bei antibiotikaresistenten E.-coli-Infektionen identifiziert

Ein Forschungsteam der University of Alberta hat ein neues Ziel für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung schädlicher E.-coli-Bakterien identifiziert – die jährlich nahezu 250.000 Todesfälle durch Harnwegsinfektionen (UTI) verursachen und zunehmend resistent gegen Antibiotika werden. Eine kürzlich in Nature Communications veröffentlichte Studie zeigt, dass die als GlpG bekannte Protease, die in der Zellmembran lokalisiert ist, eine zentrale Rolle für die Fähigkeit der Bakterien spielt, menschliche Zellen zu infizieren und einer Behandlung zu widerstehen.

„Diese Protease in pathogenen E. coli ist für die Bildung von Virulenzfaktoren, den sogenannten Pili, essenziell – kleinen, haarähnlichen Anhängseln auf der Bakterienoberfläche, die den Bakterien helfen, an Gewebe anzuhaften“, erläutert die leitende Forscherin Joanne Lemieux, Professorin für Biochemie und Vizedekanin für Forschung der Faculty of Medicine & Dentistry. „Sie spielt außerdem eine Schlüsselrolle bei der Bildung von Biofilmen, die Bakterien vor dem Immunsystem und Antibiotika schützen und so zu persistierenden und chronischen Infektionen führen.“

Das Team zeigte, dass durch die Hemmung der GlpG-Protease in pathogenen E. coli die Anhaftung der Bakterien sowie deren Invasion in Blasen- und Nierenzellen verhindert wurden. Zudem wurde die Bildung schützender Biofilme gestoppt und Biofilme, die bereits begonnen hatten sich zu bilden, wurden eradiziert.

Die weltweite Sterberate aufgrund von Harnwegsinfektionen stieg zwischen 1990 und 2019 um 140 Prozent, vor allem wegen der zunehmenden Resistenz gegen Klassen häufig verordneter Antibiotika. Die World Health Organization hat E. coli als Erreger von kritischer Bedeutung eingestuft. Es wird erwartet, dass bis 2050 die Zahl der Todesfälle durch antimikrobielle Resistenz derjenigen durch Krebs entsprechen wird.

Bis zu ein Fünftel der E.-coli-Infektionen ist bereits resistent gegenüber Antibiotika. Proteaseinhibitoren werden bereits als Medikamente zur Behandlung anderer Erkrankungen wie Blutkrankheiten, HIV und COVID-19 eingesetzt.

„UTI betreffen nicht nur Frauen“, sagt die leitende Forscherin. „Es gibt pädiatrische Patientinnen und Patienten mit chronischen UTI. Sowohl männliche als auch weibliche Patientinnen und Patienten mit Kathetern bekommen Harnwegsinfektionen. Menschen überleben die Behandlung von Nierenkrebs und Nierenerkrankungen, erliegen dann aber einer Urosepsis.“ Pathogene E. coli werden zudem mit entzündlichen Darmerkrankungen, Morbus Crohn und Verstopfungen von Ureterstents in Verbindung gebracht, die derzeit einen operativen Austausch erfordern.

Das Labor konzentriert sich nun auf die Entwicklung neuer Wirkstoffe, die die Protease in pathogenen E. coli hemmen, hilfreiche E. coli im Darm jedoch unberührt lassen. Der Erstautor der Publikation, Jimmy Lu, führte die Arbeiten im Rahmen seiner PhD-Dissertation durch und ist nun Mitacs-Postdoktorand beim Industriepartner Applied Pharmaceutical Innovation. Die Arzneimittelentwicklung kann bis zu 10 Jahre dauern, doch das Labor sammelte in diesem Bereich während der Pandemie Erfahrungen und hält mehrere Patente für neue antivirale Medikamente.

Das Forschungsteam arbeitete mit Kolleginnen und Kollegen aus Biochemie, medizinischer Mikrobiologie und Pädiatrie zusammen. Die Finanzierung dieser Forschung erfolgte durch die Canada Foundation for Innovation, den Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada sowie das Alberta Graduate Excellence Scholarship. Unterstützt wurde die Arbeit außerdem von der Stollery Children's Hospital Foundation und der Alberta Women's Health Foundation über WCHRI sowie Striving for Pandemic Preparedness – The Alberta Research Consortium.