CAR-T-Zell-Fortschritte: Neue Strategien gegen solide Tumoren und Blutkrebserkrankungen

Forschende haben ultrasensitive CAR-T-Zellen entwickelt, die sehr geringe Mengen des CD70-Proteins erkennen können und in präklinischen Modellen Nieren-, Ovarial- und Pankreastumoren erfolgreich eradiziert haben. Die in der Fachzeitschrift Science veröffentlichte Studie adressiert eine zentrale Einschränkung der CAR-T-Zelltherapie: Obwohl sie gegen bestimmte Blutkrebserkrankungen wirksam ist, hat sie bei soliden Tumoren bislang schlecht funktioniert – unter anderem, weil ein gemeinsames Zielmolekül auf der Zelloberfläche häufig fehlt.

Die Studie stellt eine wichtige konzeptionelle Verschiebung im aktuellen CAR-T-Paradigma für solide Tumoren vor und legt nahe, dass das Problem nicht zwingend darin besteht, dass das Ziel-Tumorantigen fehlt, sondern vielmehr darin, dass der Rezeptor nicht ausreichend sensitiv ist. Die ultrasensitiven CAR-T-Zellen verfügen über einen HIT-Rezeptor mit CD80/4-1BBL-Kostimulation, im Vergleich zu konventionellen CAR-Designs.

In einer separaten Entwicklung ist es Forschenden gelungen, CAR-T-Zellen zu entwickeln, die den KRASG12V/HLA-A*02:01-Komplex zur Behandlung solider Tumoren ansteuern. KRAS ist in Tumoren von drei großen Krebsarten häufig mutiert: Lungenadenokarzinomen (30%), kolorektalem Karzinom (40%) und duktalem Pankreasadenokarzinom (mehr als 90%). Primäre Mutationen in KRAS, insbesondere G12D und G12V, kommen bei 60 bis 70% des Pankreaskarzinoms und bei 20 bis 30% des kolorektalen Karzinoms vor.

Der Ansatz, der auf KRASG12V/HLA-A02:01 abzielt, adressiert eine breitere Patient:innenpopulation als frühere Strategien. HLA-A02:01 kommt bei etwa 10 bis 20% asiatischer Populationen vor und ist in europäischen und amerikanischen Populationen mit 30 bis 50% dominant – im Vergleich zu HLA-A*11:01, das relativ häufig nur in asiatischen Populationen ist (15 bis 30%). Derzeit steht aufgrund struktureller Herausforderungen bei der Wirkstoffentwicklung keine zielgerichtete Therapie für die KRAS-G12V-Mutation zur Verfügung.

Die Forschenden nutzten die Phage-Antibody-Display-Technologie, um aus Bibliotheken einzelkettiger variabler Fragmente Antikörper zu screenen, die spezifische, hochavide Interaktionen mit KRASG12V-Peptiden eingehen, die durch HLA-A02:01 präsentiert werden. Diese Antikörper wurden mit den intrazellulären Domänen 4-1BB und CD3ζ kombiniert, um chimäre Antigenrezeptoren zu konstruieren, die selektiv Zellen mit KRASG12V/HLA-A02:01-Expression ansteuern können. Zur Erhöhung der Sicherheit in klinischen Settings wurde ein RQR8-Tag hinzugefügt.

Die KRASG12V/HLA-A*02:01-gerichteten CAR-T-Zellen zeigten sowohl in vitro als auch in vivo eine antitumorale Aktivität. Während die CAR-T-Zelltherapie, die auf CD19 und das B-Zell-Reifungsantigen abzielt, deutliche Durchbrüche in der Behandlung hämatologischer Tumoren erzielt hat, blieben therapeutische Fortschritte bei soliden Tumoren begrenzt, da weiterhin Barrieren bestehen, um dauerhafte klinische Ansprechraten zu erreichen.

Die Arbeiten zur CD70-Targeting-Strategie deuten auf eine mögliche Erweiterung des Zieluniversums bei soliden Tumoren hin, auf eine Änderung der Patient:innenselektionskriterien, eine höhere regulatorische Komplexität sowie ein potenzielles Toxizitätsrisiko, falls die Sensitivität zu hoch ist. Beide Ansätze stellen Versuche dar, die erheblichen Hürden zu überwinden, auf die die CAR-T-Zelltherapie bei der Behandlung solider Tumoren stößt – wobei die Zielauswahl eine entscheidende Herausforderung darstellt.