Coya Therapeutics bringt ALS-Kombi-Immuntherapie in Phase-2-Studie voran

Sprecher in einem Webinar von Coya Therapeutics erläuterten die wissenschaftliche Begründung und die klinischen Entwicklungspläne des Unternehmens für eine experimentelle Kombination aus Immuntherapien bei amyotropher Lateralsklerose (ALS) und betonten eine Verschiebung des Feldes hin zu gezielteren, biologisch begründeten Ansätzen. Das Unternehmen stellte eine Kombinationsstrategie vor, die niedrig dosiertes IL-2 zur Expansion regulatorischer T-Zellen (Tregs) mit CTLA-4 Ig (abatacept) zur Unterdrückung makrophagengetriebener Entzündung verbindet, mit dem Ziel, Neuroinflammation als zentralen Krankheitsmechanismus der ALS anzugehen.

Im Verlauf der Diskussion beschrieben die Referenten einen „riesigen Bedarf“ an Therapien, die das Fortschreiten der ALS substanzieller verlangsamen oder stoppen können – und brachten die Möglichkeit ins Spiel, dass künftige Ansätze womöglich einen Teil des Funktionsverlusts rückgängig machen oder die Erkrankung sogar verhindern könnten; Fragen, die man, so die Sprecher, „vor vielen Jahren“ nicht realistisch habe stellen können.

Die Panelisten verwiesen auf die Zulassung von tofersen für SOD1-ALS als wichtigen Meilenstein des letzten Jahrzehnts und bezeichneten sie als Beispiel für eine hochgradig zielgerichtete Therapie, die „einen bemerkenswerten Effekt auf die Biologie der Erkrankung“ haben könne. Gleichzeitig merkten sie an, dass dies nur für eine kleine Patientengruppe gelte – etwa 2% der ALS-Fälle – und argumentierten, die nächste Herausforderung bestehe darin, ein vergleichbares Ausmaß an biologischer Wirkung für breitere ALS-Populationen zu erreichen.

Auf die Frage, warum derzeit zugelassene Therapien meist nur einen bescheidenen Nutzen zeigen und warum so viele ALS-Studien gescheitert sind, meinten die Sprecher, viele frühere Ansätze seien „nicht fokussiert“ gewesen und hätten häufig auf allgemeinen Beobachtungen der Neurodegeneration statt auf spezifischer krankheitsantreibender Biologie beruht. Das Feld habe sich zunehmend auf Neuroinflammation als zentrales Ziel verständigt; Neuroinflammation werde inzwischen weithin als Kernbestandteil der ALS-Pathologie angesehen.

Entzündung bei ALS umfasst Veränderungen des Immunsystems, darunter aktivierte Makrophagen, die proinflammatorische Zytokine freisetzen, sowie mehrere T-Zell-Subtypen (einschließlich CD4-T-Zellen wie Th1 und Th17 sowie CD8-zytotoxischer T-Zellen), die zur Neurodegeneration beitragen können. Ein Schwerpunkt des Webinars waren regulatorische T-Zellen (Tregs), die aufgrund ihrer Fähigkeit, Entzündungsreaktionen zu unterdrücken, als neuroprotektiv beschrieben wurden. Tregs bei ALS-Patienten seien jedoch häufig nicht in dem Maße suppressiv, „wie sie es sein sollten“; sie wurden als dysfunktional charakterisiert und seien nicht in der Lage, der Neuroinflammation ausreichend entgegenzuwirken.

Obwohl IL-2 Tregs bei Tieren und Menschen expandieren kann, erfolgt die Gabe von IL-2 bei ALS in einem entzündlichen Umfeld. Laborbefunde deuteten darauf hin, dass aktivierte Makrophagen Tregs innerhalb von mehreren Tagen in Kultur in eine Dysfunktion und „Erschöpfung“ treiben können. In diesem Kontext wurde die Ergänzung durch CTLA-4 Ig (abatacept) durch In-vitro-Daten gestützt – als Möglichkeit, die Aktivität entzündlicher Makrophagen zu dämpfen und Treg-Dysfunktion zu verhindern.

Im vorgeschlagenen Kombinationsansatz soll IL-2 Tregs expandieren, während abatacept makrophagengetriebene Entzündung unterdrückt – ein Versuch, dem zu begegnen, was die Sprecher als Komplexität des Immunsystems und „redundante Signalwege“ beschrieben. Die doppelte Zielausrichtung wurde als „sehr spannend“ bezeichnet; zugleich wurde darauf hingewiesen, dass IL-2 allein nur einen begrenzten Nutzen gezeigt habe und dass die Rückkopplungsschleife zwischen Makrophagen und Tregs möglicherweise erkläre, warum.

Eine zuvor durchgeführte Studie umfasste vier ALS-Patienten mit einem als intermediär bezeichneten Progressionstempo; ein Patient hatte eine C9orf72-Mutation. Die Kombination wurde sechs Monate lang alle zwei Wochen subkutan verabreicht, wobei die Behandlung darüber hinaus fortgesetzt wurde. Nach Angaben der Referenten „schien“ das Regime das Fortschreiten zu verlangsamen und in einigen Fällen während der ersten sechs Monate sogar zu stoppen; bei längerer, sorgfältigerer Nachbeobachtung setzte die Progression jedoch fort, wenn auch in langsamerem Tempo. Die Patienten hätten „außerordentlich“ positive Rückmeldungen zur Therapie gegeben und um Fortsetzung gebeten.

Die Erfahrung mit vier Patienten ergab ermutigende Biomarkersignale – IL-18 sank bei 3/4 Patienten, oxidized LDL und 4-HNE nahmen bei allen vier ab, und neurofilament light ging bei zwei Patienten zurück, die zu Studienbeginn erhöhte NfL-Werte hatten, während zwei weitere zu Studienbeginn keine hohen NfL-Werte aufwiesen.

Der leitende Prüfarzt der ALSTARS Phase 2 trial sagte, die randomisierte, placebokontrollierte Studie sei an nahezu 25 Zentren in den USA und Kanada geplant. Die Studie soll 120 Menschen mit ALS einschließen; ein Drittel wird für sechs Monate Placebo zugeteilt. Das Programm geht in die randomisierte, placebokontrollierte ALSTARS Phase 2 trial über, in der zwei Dosierungsschemata von abatacept mit einer verblindeten Verlängerung verglichen werden; die Prüfärzte beschrieben niedrig dosiertes IL-2 und abatacept als insgesamt gut verträglich, wiesen jedoch darauf hin, dass ein standardmäßiges Sicherheits-Screening (z. B. auf latente TB) erforderlich ist.

Auch wenn vier Patienten eine kleine Stichprobe sind, wurde die Entscheidung zur Fortführung damit begründet, dass sie auf der „Gesamtheit der Evidenz“ beruhe, einschließlich der langjährig bekannten Treg-Biologie, der Makrophagenaktivierung und der Möglichkeit, Biomarkerveränderungen parallel zu klinischen Endpunkten zu verfolgen.