CAR-T-Therapie erhält die Fertilität bei Lupus; bispezifische Antikörper zeigen Potenzial bei Autoimmunerkrankungen

Eine 24-jährige Frau mit therapieresistenter Lupusnephritis hat nach einer dual zielgerichteten CAR-T-Zelltherapie zwei erfolgreiche Schwangerschaften durchlaufen, ohne Hinweise auf eine Übertragung von CAR-T-Zellen auf eines der beiden Kinder. Der Fall zeigte, dass die sich entwickelnde Therapie eine langfristige Remission des systemischen Lupus erythematodes (SLE) induzieren kann, bei erhaltener Fertilität und der Geburt gesunder Neugeborener.

Die Patientin erhielt im Alter von 20 Jahren die Diagnose SLE und entwickelte eine Lupusnephritis Klasse IV; initial wurde sie immunsuppressiv behandelt. Nach einem Rückfall wurde sie in eine Phase-1-Studie mit BCMA/CD19-gerichteter CAR–T-Zelltherapie eingeschlossen. Nach Erreichen einer anhaltenden molekularen Remission wurde die Patientin spontan 6 Monate und 21 Monate nach der Infusion schwanger.

Während beider Schwangerschaften zeigten die Daten, dass die Lupusaktivität der Patientin minimal blieb – ohne Schübe oder neue Krankheitsaktivität. Untersuchungen relevanter Blutmarker zeigten ebenfalls eine anhaltende Immunsuppression der autoimmunen Aktivität. Zwar waren einige proinflammatorische Zytokine und entzündungsbezogene zelluläre Marker spät in der zweiten Schwangerschaft erhöht, daraus schienen jedoch keine nachteiligen Effekte zu resultieren. Beide vaginalen Entbindungen gesunder Neugeborener verliefen unkompliziert und termingerecht.

Obwohl bei der Patientin sieben Monate nach der Infusion in ihrem peripheren Blut mittels quantitativer PCR geringe Mengen an CAR–T-DNA nachgewiesen wurden, waren spätere Analysen von Blut, Muttermilch und Plazenta der Patientin sowie die Blutuntersuchungen der Kinder bei Geburt und in der Nachbeobachtung allesamt negativ für CAR–T-Zell-DNA. Die Immunphänotypisierung des maternalen peripheren Bluts spät in der Schwangerschaft sowie des neonatalen Bluts nach 48 Stunden und nach einem Jahr stützte das Ausbleiben einer CAR–T-Zell-Übertragung und zeigte eine robuste Immunentwicklung der Nachkommen. Beide Kinder zeigten normales Wachstum, eine normale neurologische Entwicklung und eine normale Immunfunktion.

In einer separaten Entwicklung zeigten bispezifische T-Zell-Engager Wirksamkeit bei therapieresistenten autoimmunen Bindegewebserkrankungen. Im Rahmen eines Compassionate-Use wurden fünf Patientinnen und Patienten mit therapieresistentem Antisynthetase-Syndrom mit dem CD19×CD3-T-Zell-Engager blinatumomab behandelt, während fünf Patientinnen und Patienten mit therapieresistenter systemischer Sklerose den BCMA×CD3-T-Zell-Engager teclistamab erhielten.

Eine Induktionstherapie mit blinatumomab oder teclistamab reduzierte die Zielzellen in der betroffenen Muskulatur bzw. der Haut und senkte die Autoantikörpertiter. Blinatumomab führte bei Patientinnen und Patienten mit Antisynthetase-Syndrom zu einer raschen klinischen, serologischen und histologischen Besserung der Myositis sowie zu einer Stabilisierung der interstitiellen Lungenerkrankung. Teclistamab verbesserte die Hautfibrose, stabilisierte die ILD und ließ Sehnenreibegeräusche bei Patientinnen und Patienten mit systemischer Sklerose verschwinden.

Die Hemmung der B-Zell-Redifferenzierung durch eine Erhaltungstherapie mit rituximab ermöglichte eine verlängerte Krankheitskontrolle – auch bei Patientinnen und Patienten, die zuvor nicht auf rituximab angesprochen hatten. Die Behandlung war mit unerwünschten Ereignissen assoziiert, darunter ein Zytokinfreisetzungssyndrom bis Grad 3 bei zwei Patientinnen und Patienten mit Antisynthetase-Syndrom und bei allen Patientinnen und Patienten mit systemischer Sklerose. Ein immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome trat nicht auf. Atemwegsinfektionen, die mit Antibiotika behandelt wurden, traten bei sechs Patientinnen und Patienten auf.

Autoimmun vermittelte Bindegewebserkrankungen wie das Antisynthetase-Syndrom und die systemische Sklerose weisen einen hohen ungedeckten medizinischen Bedarf auf. Das Antisynthetase-Syndrom ist ein Subtyp der idiopathischen inflammatorischen Myopathie, charakterisiert durch Autoantikörper gegen Aminoacyl-tRNA-Synthetasen. Anti-Jo1-Autoantikörper sind die häufigsten ASyS-spezifischen Autoantikörper und kommen bei etwa 60−70% der Patientinnen und Patienten mit Antisynthetase-Syndrom vor.

Die systemische Sklerose ist durch Autoimmunität, Vaskulopathie und Fibrose gekennzeichnet. Anti-Topoisomerase-1- und Anti-Fibrillarin-Autoantikörper charakterisieren Subgruppen von Patientinnen und Patienten mit diffus-kutaner systemischer Sklerose mit schwerer Organbeteiligung und ungünstiger Prognose. Anti-Topoisomerase-1-Autoantikörper blieben bei Patientinnen und Patienten mit systemischer Sklerose, die mit CAR-T-Zellen der zweiten Generation mit CD19-Targeting behandelt wurden, nachweisbar; dies spricht dafür, dass CD19-Targeting-Strategien die B-Zellen, die Anti-Topoisomerase-Autoantikörper produzieren, nicht eliminieren.

CD19 wird über ein breiteres Spektrum an Entwicklungsstadien von B-Zellen exprimiert als CD20 und ermöglicht dadurch die Depletion zusätzlicher B-Zell-Populationen, einschließlich Plasmablasten. Langlebige Plasmazellen werden jedoch durch CD19-gerichtete Therapien nicht effektiv erfasst. BCMA wird auf Plasmazellen hoch exprimiert. BCMA-gerichtete Therapien könnten daher eine effektivere Zielsteuerung der Autoantikörperproduktion ermöglichen als CD19-gerichtete und CD20-gerichtete Therapien.

T-Zell-Engager sind bispezifische monoklonale Antikörperderivate, die sowohl an Antigene auf Zielzellen als auch an T-Zellen binden, wodurch es zur Aktivierung von T-Zellen und zur Abtötung der Zielzelle durch T-Zell-vermittelte Zytotoxizität kommt. Blinatumomab bindet CD19 und CD3 und ist derzeit zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie zugelassen. Teclistamab bindet BCMA und CD3 und ist zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen.