La terapia CAR-T preserva la fertilidad en lupus; los anticuerpos biespecíficos muestran potencial en enfermedades autoinmunes

A una mujer de 24 años con nefritis lúpica refractaria se le lograron dos embarazos exitosos tras una terapia de células CAR-T de doble diana, sin evidencia de transmisión de células CAR-T a ninguno de los lactantes. El caso demostró que esta terapia emergente podría inducir una remisión a largo plazo del lupus eritematoso sistémico, a la vez que preserva la fertilidad, con el resultado del nacimiento de recién nacidos sanos.

A la paciente se le diagnosticó SLE a los 20 años y desarrolló nefritis lúpica clase IV, recibiendo tratamiento inicial con inmunosupresión. Tras una recaída, se inscribió en un ensayo de fase 1 de terapia de células CAR–T dirigida a BCMA/CD19. Después de lograr una remisión molecular sostenida, la paciente quedó embarazada de forma espontánea a los 6 meses y a los 21 meses tras la infusión.

Durante ambos embarazos, los datos mostraron que la actividad del lupus de la paciente se mantuvo mínima, sin brotes ni nueva actividad de la enfermedad. Las pruebas de marcadores sanguíneos relevantes también mostraron una inmunosupresión sostenida de la actividad autoinmune. Aunque algunas citocinas proinflamatorias y marcadores celulares relacionados con la inflamación se elevaron al final del segundo embarazo, no pareció haber efectos adversos resultantes. Ambos partos vaginales de recién nacidos sanos fueron sin complicaciones y a término.

Aunque se detectaron niveles bajos de ADN de CAR–T mediante PCR cuantitativa en la sangre periférica de la paciente a los siete meses postinfusión, análisis posteriores de la sangre, la leche materna y la placenta de la paciente, así como de la sangre de los lactantes al nacer y durante el seguimiento, fueron todos negativos para ADN de células CAR–T. La inmunofenotipificación de la sangre periférica materna al final del embarazo y de la sangre neonatal a las 48 horas y al año respaldó la ausencia de transmisión de células CAR–T y demostró un desarrollo inmunitario robusto en la descendencia. Ambos lactantes mostraron crecimiento, neurodesarrollo y función inmunitaria normales.

En un desarrollo aparte, los enganchadores biespecíficos de células T (bispecific T cell engagers) mostraron eficacia en enfermedades autoinmunes del tejido conectivo refractarias al tratamiento. El tratamiento en uso compasivo con el enganchador de células T CD19×CD3 blinatumomab se administró a cinco pacientes con síndrome antisintetasa refractario al tratamiento, mientras que el enganchador de células T BCMA×CD3 teclistamab se administró a cinco pacientes con esclerosis sistémica refractaria al tratamiento.

La terapia de inducción con blinatumomab o teclistamab redujo las células diana en el músculo y la piel afectados, respectivamente, y disminuyó los títulos de autoanticuerpos. Blinatumomab indujo una rápida mejoría clínica, serológica e histológica de la miositis y la estabilización de la enfermedad pulmonar intersticial en pacientes con síndrome antisintetasa. Teclistamab mejoró la fibrosis cutánea, estabilizó la ILD y resolvió los roces por fricción tendinosa en pacientes con esclerosis sistémica.

La inhibición de la rediferenciación de células B mediante terapia de mantenimiento con rituximab permitió un control prolongado de la enfermedad, incluso en pacientes previamente no respondedores a rituximab. El tratamiento se asoció con eventos adversos, incluido síndrome de liberación de citocinas hasta grado 3, en dos pacientes con síndrome antisintetasa y en todos los pacientes con esclerosis sistémica. No se observó síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias. Se produjeron infecciones respiratorias tratadas con antibióticos en seis pacientes.

Las enfermedades del tejido conectivo mediadas por autoinmunidad, como el síndrome antisintetasa y la esclerosis sistémica, presentan una elevada necesidad médica no cubierta. El síndrome antisintetasa es un subtipo de miopatía inflamatoria idiopática caracterizado por autoanticuerpos contra aminoacil-tRNA sintetasas. Los autoanticuerpos anti-Jo1 son los autoanticuerpos específicos de ASyS más frecuentes, presentes en aproximadamente el 60−70% de los pacientes con síndrome antisintetasa.

La esclerosis sistémica se caracteriza por autoinmunidad, vasculopatía y fibrosis. Los autoanticuerpos anti-topoisomerase 1 y anti-fibrillarin caracterizan subgrupos de pacientes con esclerosis sistémica cutánea difusa con afectación orgánica grave y mal pronóstico. Los autoanticuerpos anti-topoisomerase 1 permanecieron detectables en pacientes con esclerosis sistémica tratados con células CAR-T de segunda generación dirigidas a CD19, lo que sugiere que las estrategias dirigidas a CD19 no eliminan las células B productoras de autoanticuerpos anti-topoisomerase.

CD19 se expresa a lo largo de un espectro más amplio de etapas del desarrollo de las células B que CD20, lo que permite el agotamiento de poblaciones adicionales de células B, incluidos los plasmablastos. Sin embargo, las células plasmáticas de larga vida no son un objetivo eficaz de las terapias dirigidas a CD19. BCMA se expresa en gran medida en las células plasmáticas. Por lo tanto, las terapias dirigidas a BCMA pueden permitir un abordaje más eficaz de la producción de autoanticuerpos que las terapias dirigidas a CD19 y a CD20.

Los enganchadores de células T son derivados de anticuerpos monoclonales biespecíficos que se unen a antígenos en las células diana, así como a las células T, lo que conduce a la activación de las células T y a la destrucción de la célula diana mediante citotoxicidad mediada por células T. Blinatumomab se une a CD19 y CD3 y actualmente está aprobado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. Teclistamab se une a BCMA y CD3 y está aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple.