Terapia CAR-T preserva fertilidade no lúpus; anticorpos biespecíficos mostram potencial em doenças autoimunes

Uma mulher de 24 anos com nefrite lúpica refratária teve duas gestações bem-sucedidas após terapia CAR-T de duplo alvo, sem evidências de transmissão de células CAR-T para nenhum dos bebês. O caso demonstrou que a terapia emergente pode induzir remissão de longo prazo do lúpus eritematoso sistêmico, preservando a fertilidade e resultando no nascimento de recém-nascidos saudáveis.

A paciente recebeu diagnóstico de SLE aos 20 anos e desenvolveu nefrite lúpica classe IV, tendo recebido tratamento inicial com imunossupressão. Após recidiva, ela foi incluída em um estudo de fase 1 de terapia com células CAR–T direcionada a BCMA/CD19. Depois de alcançar remissão molecular sustentada, a paciente engravidou espontaneamente aos 6 meses e aos 21 meses após a infusão.

Ao longo das duas gestações, os dados mostraram que a atividade do lúpus da paciente permaneceu mínima, sem surtos ou qualquer nova atividade da doença. A testagem de marcadores sanguíneos relevantes também demonstrou imunossupressão sustentada da atividade autoimune. Embora algumas citocinas pró-inflamatórias e marcadores celulares relacionados à inflamação tenham se elevado no fim da segunda gestação, aparentemente não houve efeitos adversos decorrentes disso. Ambos os partos vaginais de recém-nascidos saudáveis foram sem complicações e a termo.

Embora baixos níveis de DNA de CAR–T tenham sido detectados por PCR quantitativo no sangue periférico da paciente sete meses após a infusão, análises posteriores do sangue, leite materno e placenta da paciente, assim como do sangue dos bebês ao nascimento e durante o seguimento, foram todas negativas para DNA de células CAR–T. A imunofenotipagem do sangue periférico materno no fim da gestação e do sangue neonatal em 48 horas e em um ano corroborou a ausência de transmissão de células CAR–T e demonstrou desenvolvimento imunológico robusto nos descendentes. Ambos os bebês apresentaram crescimento, neurodesenvolvimento e função imunológica normais.

Em um desenvolvimento separado, engajadores biespecíficos de células T mostraram eficácia em doenças autoimunes do tecido conjuntivo refratárias ao tratamento. O tratamento por uso compassivo com o engajador de células T CD19×CD3 blinatumomab foi administrado a cinco pacientes com síndrome antissintetase refratária ao tratamento, enquanto o engajador de células T BCMA×CD3 teclistamab foi administrado a cinco pacientes com esclerose sistêmica refratária ao tratamento.

A terapia de indução com blinatumomab ou teclistamab reduziu as células-alvo no músculo e na pele acometidos, respectivamente, e diminuiu os títulos de autoanticorpos. O blinatumomab induziu melhora clínica, sorológica e histológica rápida da miosite e estabilização da doença pulmonar intersticial em pacientes com síndrome antissintetase. O teclistamab melhorou a fibrose cutânea, estabilizou a ILD e resolveu os atritos tendíneos em pacientes com esclerose sistêmica.

A inibição da rediferenciação de células B por terapia de manutenção com rituximab possibilitou controle prolongado da doença, inclusive em pacientes previamente não responsivos ao rituximab. O tratamento foi associado a eventos adversos, incluindo síndrome de liberação de citocinas até grau 3, em dois pacientes com síndrome antissintetase e em todos os pacientes com esclerose sistêmica. Não ocorreu síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes. Infecções respiratórias tratadas com antibióticos ocorreram em seis pacientes.

Doenças autoimunes do tecido conjuntivo mediadas por autoimunidade, como síndrome antissintetase e esclerose sistêmica, têm alta necessidade médica não atendida. A síndrome antissintetase é um subtipo de miopatia inflamatória idiopática caracterizada por autoanticorpos contra aminoacil-tRNA sintetases. Autoanticorpos anti-Jo1 são os autoanticorpos específicos de ASyS mais frequentes, presentes em aproximadamente 60−70% dos pacientes com síndrome antissintetase.

A esclerose sistêmica é caracterizada por autoimunidade, vasculopatia e fibrose. Autoanticorpos anti-topoisomerase 1 e anti-fibrilarina caracterizam subgrupos de pacientes com esclerose sistêmica difusa cutânea com acometimento orgânico grave e pior prognóstico. Autoanticorpos anti-topoisomerase 1 permaneceram detectáveis em pacientes com esclerose sistêmica tratados com células CAR-T de segunda geração direcionadas a CD19, sugerindo que estratégias direcionadas a CD19 não eliminam células B produtoras de autoanticorpos anti-topoisomerase.

O CD19 é expresso em uma faixa mais ampla de estágios do desenvolvimento de células B do que o CD20, permitindo a depleção de populações adicionais de células B, incluindo plasmablastos. No entanto, plasmócitos de longa vida não são efetivamente alvo de terapias direcionadas a CD19. O BCMA é altamente expresso em plasmócitos. Terapias direcionadas a BCMA podem, assim, permitir um direcionamento mais eficaz da produção de autoanticorpos do que terapias direcionadas a CD19 e CD20.

Engajadores de células T são derivados de anticorpos monoclonais biespecíficos que se ligam a antígenos em células-alvo e também a células T, levando à ativação de células T e à morte da célula-alvo por citotoxicidade mediada por células T. O blinatumomab se liga a CD19 e CD3 e atualmente é aprovado para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda. O teclistamab se liga a BCMA e CD3 e é aprovado para o tratamento de mieloma múltiplo.