CAR-T細胞療法がループスの妊孕性を温存、二重特異性抗体が自己免疫疾患に有望

24歳の難治性ループス腎炎の女性患者が、二重標的CAR-T細胞療法後に2回の妊娠に成功し、いずれの乳児にもCAR-T細胞の伝達は認められなかった。この症例は、この新興療法が長期の全身性エリテマトーデス（SLE）寛解を誘導し得る一方、妊孕性を温存して健康な新生児の出産をもたらすことを示した。

患者は20歳でSLEと診断され、IV型ループス腎炎を発症し、免疫抑制による初期治療を受けた。再発後、患者はBCMA/CD19標的CAR-T細胞療法の第1相試験に登録された。持続的な分子学的寛解を達成した後、患者は輸注後6か月と21か月で自然妊娠した。

両方の妊娠を通じて、患者のループス活動は、再燃や新たな疾患活動性を伴わずに最小限に維持されたことがデータで示された。関連する血液マーカーの検査でも、自己免疫活動の持続的な抑制が示された。2回目の妊娠後期には一部の炎症性サイトカインおよび炎症関連細胞マーカーの上昇が認められたが、それによる有害な影響はないように思われた。健康な新生児の経腟分娩は、いずれも正期産で合併症はなかった。

患者は輸注後7か月の時点で末梢血中に低レベルのCAR-T DNAが定量PCRで検出されたが、その後の患者の血液、母乳、胎盤、および出生時と経過観察中の乳児の血液の分析は、すべてCAR-T細胞DNA陰性であった。妊娠後期の母体末梢血と、出生後48時間および1年後の新生児血液の免疫表現型検査は、CAR-T細胞の伝達がないことを裏付け、子の免疫系の発達が健全であることを示した。両乳児とも正常な成長、神経発達、免疫機能を示した。

別の進展として、二重特異性T細胞誘導抗体が治療抵抗性の自己免疫性結合組織疾患に有効性を示した。CD19×CD3 T細胞誘導抗体であるblinatumomabは、治療抵抗性の抗合成酵素症候群の5人の患者に、コンパッショネートユースに基づき投与され、BCMA×CD3 T細胞誘導抗体であるteclistamabは、治療抵抗性の全身性硬化症の5人の患者に投与された。

blinatumomabまたはteclistamabによる導入療法は、それぞれ罹患した筋肉と皮膚の標的細胞を減少させ、自己抗体価を低下させた。Blinatumomabは、抗合成酵素症候群の患者において、筋炎の急速な臨床的・血清学的・組織学的改善と間質性肺疾患の安定化を誘導した。Teclistamabは、全身性硬化症の患者において、皮膚線維症を改善し、間質性肺疾患を安定化させ、腱摩擦音を消失させた。

Rituximabによる維持療法がB細胞の再分化を阻害することで、以前にrituximabに反応しなかった患者でも長期の疾患制御が可能になった。治療は、抗合成酵素症候群の2人と全身性硬化症の全患者において、最大グレード3のサイトカイン放出症候群などの有害事象と関連していた。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群は発生しなかった。抗生物質による治療を要する呼吸器感染症が6人の患者で発生した。

抗合成酵素症候群や全身性硬化症などの自己免疫介在性結合組織疾患は、満たされていない医療ニーズが高い。抗合成酵素症候群は、アミノアシルtRNA合成酵素に対する自己抗体を特徴とする特発性炎症性筋症のサブタイプである。抗Jo-1自己抗体は、抗合成酵素症候群に特異的な自己抗体の中で最も頻度が高く、抗合成酵素症候群患者の約60～70%に存在する。

全身性硬化症は、自己免疫、血管障害、線維症を特徴とする。抗トポイソメラーゼ1抗体および抗フィブリラリン抗体は、重度の臓器障害と予後不良を伴うびまん性皮膚全身性硬化症の患者サブグループを特徴づける。抗トポイソメラーゼ1抗体は、第2世代CD19標的CAR-T細胞で治療された全身性硬化症患者において検出可能なままであり、CD19標的戦略は抗トポイソメラーゼ自己抗体産生B細胞を排除しないことが示唆された。

CD19はCD20よりも広範なB細胞分化段階で発現しており、形質芽細胞を含む追加のB細胞集団の除去を可能にする。しかし、長寿命形質細胞はCD19標的療法によって効果的に標的化されない。BCMAは形質細胞に高発現している。したがって、BCMA指向療法は、CD19指向療法およびCD20指向療法よりも自己抗体産生をより効果的に標的化できる可能性がある。

T細胞誘導抗体は、標的細胞上の抗原とT細胞の両方に結合し、T細胞の活性化とT細胞介在性細胞傷害による標的細胞の殺傷を引き起こす二重特異性モノクローナル抗体誘導体である。BlinatumomabはCD19とCD3に結合し、現在急性リンパ芽球性白血病の治療薬として承認されている。TeclistamabはBCMAとCD3に結合し、多発性骨髄腫の治療薬として承認されている。