Vorherige Ibrutinib-Exposition mit besseren CAR-T-Zell-Ergebnissen bei Mantelzelllymphom verbunden

Eine retrospektive Analyse der ZUMA-2-Studie deutet darauf hin, dass eine frühere Exposition gegenüber ibrutinib bei Patientinnen und Patienten mit Mantelzelllymphom mit einer verbesserten Wirksamkeit nach Behandlung mit der chimären Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie brexucabtagene autoleucel assoziiert war.

Bei Patientinnen und Patienten mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung, die mit brexu-cel behandelt wurden, betrug das mediane progressionsfreie Überleben 26,51 Monate bei zuvor ibrutinib-exponierten Personen im Vergleich zu 6,57 Monaten bei zuvor mit acalabrutinib behandelten Personen (P=0,0067). 24 Monate nach der brexu-cel-Infusion waren 53% der ibrutinib-exponierten Patientinnen und Patienten weiterhin progressionsfrei, verglichen mit 23% der acalabrutinib-exponierten Patientinnen und Patienten.

Die Analyse stratifizierte Patientinnen und Patienten aus ZUMA-2 nach der Exposition gegenüber Bruton's tyrosine kinase inhibitoren, um die Effekte auf die Ergebnisse unter brexu-cel zu beurteilen. Von den 68 auswertbaren Patientinnen und Patienten, die in ZUMA-2 mit brexu-cel behandelt wurden, waren alle zuvor mit einem BTK-Inhibitor behandelt worden — 52 erhielten ibrutinib, 10 erhielten acalabrutinib und sechs erhielten beide. Das mediane Alter betrug in der ibrutinib-Gruppe 65 Jahre, und 85% hatten eine Erkrankung im Stadium IV, während das mediane Alter in der acalabrutinib-Gruppe 56,5 Jahre betrug und 90% eine Erkrankung im Stadium IV hatten.

Zusätzlich zu der verbesserten Wirksamkeit, die bei ibrutinib-Exposition beobachtet wurde, zeigte sich in der ibrutinib-Gruppe eine stärkere Expansion der CAR-T-Zellen im peripheren Blut als in der acalabrutinib-Gruppe. Die gesteigerte Wirksamkeit von brexu-cel bei vorheriger ibrutinib-Exposition ging jedoch mit einer höheren Inzidenz von hochgradigem Zytokinfreisetzungssyndrom und Neurotoxizität einher.

Die verbesserte Wirksamkeit und die erhöhte Toxizität im Zusammenhang mit der ibrutinib-Exposition könnten auf ein stärker proliferatives und effector-polarisiertes CAR-T-Zell-Kompartiment zurückzuführen sein. Diese Befunde könnten eine ibrutinib-spezifische Priming-Wirkung auf T-Zellen vor der Herstellung zu CAR-T-Zellen widerspiegeln.

Ibrutinib hemmt BTK sowie die T-zell-spezifische Kinase interleukin-2-inducible tyrosine kinase, während acalabrutinib selektiv BTK adressiert. Ibrutinib erhielt 2013 eine beschleunigte Zulassung für rezidiviertes/refraktäres Mantelzelllymphom. Diese Zulassung wurde jedoch 2023 auf Grundlage von Ergebnissen aus bestätigenden Phase-III-Studien vom Markt zurückgezogen. Acalabrutinib, das 2017 eine beschleunigte Zulassung erhielt, und zanubrutinib, das 2019 eine beschleunigte Zulassung erhielt, werden aufgrund ihrer geringeren Toxizität zunehmend gegenüber ibrutinib bevorzugt.

Obwohl erwartet wird, dass die Einführung von brexu-cel in früheren Therapielinien bei BTK-Inhibitor-naiven Patientinnen und Patienten die klinischen Ergebnisse verbessert, ist die Bestimmung der optimalen Auswahl eines BTK-Inhibitors beim Mantelzelllymphom wichtig, da in der aktuellen Therapielandschaft die meisten Patientinnen und Patienten in einer Therapielinie vor einer CAR-T-Zell-Therapie einem BTK-Inhibitor ausgesetzt sein werden.

In der ZUMA-2-Studie, die zur Zulassung von brexu-cel für rezidiviertes/refraktäres Mantelzelllymphom führte, erzielte die CAR-T-Therapie eine objektive Ansprechrate von 87%, darunter Komplettremissionen bei 62% der Patientinnen und Patienten.

Die Studie war durch ihren retrospektiven Charakter und die geringe Stichprobengröße limitiert. Prospektive Studien sind erforderlich, um zu bestätigen, ob sich die Befunde auf größere Patientenkollektive übertragen lassen. Darüber hinaus könnten ex vivo-Strategien zur Einbeziehung von BTK-Inhibitoren in den Herstellungsprozess von CAR-T-Zellen oder die genetische Modifikation des ITK-Gens innerhalb von CAR-T-Zellen attraktive Methoden sein, um den Einfluss von BTK-Inhibitoren zu klären.