CAR-T治疗在狼疮中保留生育力；双特异性抗体在自身免疫疾病中展现潜力

一名24岁、难治性狼疮性肾炎女性在接受双靶点CAR-T细胞治疗后成功妊娠并分娩2次，且未发现CAR-T细胞向任一婴儿传播的证据。该病例表明，这一新兴疗法可在保留生育力的同时诱导系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）的长期缓解，并最终分娩健康新生儿。

该患者20岁时被诊断为SLE，并发展为Ⅳ型狼疮性肾炎，最初接受免疫抑制治疗。复发后，她入组了一项BCMA/CD19靶向CAR–T细胞治疗的1期临床试验。在达到持续的分子学缓解后，患者在输注后6个月和21个月分别自然受孕。

在两次妊娠期间，数据显示患者狼疮活动度始终处于最低水平，未出现复燃或任何新的疾病活动。相关血液标志物检测亦提示自身免疫活动持续受到免疫抑制。尽管在第二次妊娠后期，部分促炎细胞因子及炎症相关细胞标志物升高，但似乎未带来不良影响。两次经阴道分娩均足月且过程顺利，新生儿健康。

在输注后7个月，采用定量PCR在患者外周血中检测到低水平CAR–T DNA；但随后对患者血液、母乳和胎盘的分析，以及对婴儿出生时与随访期间的血液检测，均为CAR–T细胞DNA阴性。对孕晚期母体外周血、以及新生儿出生后48小时与1年时的血液进行免疫表型分析，进一步支持不存在CAR–T细胞传播，并显示后代具有稳健的免疫发育。两名婴儿的生长、神经发育和免疫功能均正常。

在另一项进展中，双特异性T细胞连接器（T cell engagers）在治疗难治性自身免疫性结缔组织病中显示疗效。在同情用药（compassionate use）条件下，研究者为5例治疗难治性抗合成酶综合征患者使用CD19×CD3 T细胞连接器blinatumomab，并为5例治疗难治性系统性硬化症患者使用BCMA×CD3 T细胞连接器teclistamab。

以blinatumomab或teclistamab进行诱导治疗，分别减少了受累肌肉与皮肤中的靶细胞，并降低自身抗体滴度。Blinatumomab使抗合成酶综合征患者的肌炎在临床、血清学及组织学方面迅速改善，并使间质性肺疾病稳定。Teclistamab改善了系统性硬化症患者的皮肤纤维化，使ILD稳定，并消除肌腱摩擦音。

通过使用rituximab进行维持治疗来抑制B细胞再分化，使疾病控制得以延长，即便对既往rituximab治疗无反应的患者亦然。治疗相关不良事件包括细胞因子释放综合征，最高达3级，发生于2例抗合成酶综合征患者以及所有系统性硬化症患者。未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome, ICANS）。6例患者发生呼吸道感染并接受抗生素治疗。

抗合成酶综合征与系统性硬化症等自身免疫介导的结缔组织病存在较高未满足医疗需求。抗合成酶综合征是特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy）的一个亚型，其特征为针对氨酰-tRNA合成酶的自身抗体。抗Jo1自身抗体是最常见的ASyS特异性自身抗体，约见于60−70%的抗合成酶综合征患者。

系统性硬化症的特征为自身免疫、血管病变与纤维化。抗拓扑异构酶1和抗纤维蛋白（anti-fibrillarin）自身抗体可界定弥漫型皮肤系统性硬化症（diffuse-cutaneous systemic sclerosis）中具有严重器官受累与不良预后的患者亚群。在接受第二代CD19靶向CAR-T细胞治疗的系统性硬化症患者中，抗拓扑异构酶1自身抗体仍可检测到，提示CD19靶向策略并不能清除产生抗拓扑异构酶自身抗体的B细胞。

与CD20相比，CD19在更广泛的B细胞发育阶段表达，使得包括浆母细胞在内的额外B细胞群体得以被清除。然而，CD19靶向治疗并不能有效靶向长寿命浆细胞。BCMA在浆细胞上高表达。因此，与CD19靶向及CD20靶向治疗相比，BCMA靶向治疗可能更有效地针对自身抗体产生。

T细胞连接器是双特异性单克隆抗体衍生物，可同时结合靶细胞抗原与T细胞，从而激活T细胞并通过T细胞介导的细胞毒作用杀伤靶细胞。Blinatumomab可结合CD19与CD3，目前已获批用于急性淋巴细胞白血病的治疗。Teclistamab可结合BCMA与CD3，并已获批用于多发性骨髓瘤的治疗。