Neue Ansätze zielen auf bislang wenig erforschte Signalwege in der Alzheimer-Forschung
Neue Forschungsinitiativen identifizieren bei der Alzheimer-Krankheit therapeutische Zielstrukturen jenseits klassischer Ansätze. Im Fokus stehen unter anderem TREM2-Agonisten, metabolische Interventionen sowie die Integration multi-omischer Daten, um Behandlungsstrategien breiter aufzustellen.
Trotz umfangreicher Investitionen in die Entwicklung von Therapien gegen die Alzheimer-Krankheit bleiben die Fortschritte hin zu wirksamen Interventionen bescheiden. Das Konsortium Target Enablement to Accelerate Therapy Development for Alzheimer's Disease (TREAT-AD) hat systemische Daten aus groß angelegten Studien integriert, in denen Tausende menschliche Gehirne profiliert wurden. Daraus wurden zielbezogene Risikoscores abgeleitet, die das Erkrankungsrisiko in klar abgrenzbare biologische Domänen aufteilen. Das Konsortium verglich Zielstrukturen aus klinischen Studien mit den am höchsten gerankten TREAT-AD-Zielen und stellte nur geringe Überschneidungen sowie Unterschiede in der jeweils betonten Biologie fest.
Die aktuelle Landschaft der Alzheimer-Therapieentwicklung bleibt weitgehend unter dem „Straßenlaternenlicht“ vertrauter Biologie, während unbeeinflusste Messungen des Krankheitsrisikos auf andere krankheitsassoziierte Prozesse hinweisen, die im Vergleich bislang wenig untersucht sind. Risikassoziierte Ziele deuten spezifisch auf mitochondriale, lipidbezogene und weitere Signalwege hin. Klinische AD-Studien konzentrieren sich weiterhin auf gut charakterisierte Biologie, und die Weiterentwicklung „dunkler“ Targets ist entscheidend, um AD-Therapiestrategien zu diversifizieren.
TREM2 hat als potenzielles Target bei der Alzheimer-Krankheit große Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Dieser Rezeptor erfüllt auf Mikroglia mehrere Funktionen; zahlreiche endogene Liganden lösen eine Vielzahl von Signalwegen und zellulären Prozessen aus, darunter solche, die an den klassischen Pathologien der AD beteiligt sind. TREM2 ist ein Transmembranrezeptor, der im ZNS vor allem auf Mikroglia exprimiert wird; zu seinen Liganden zählen verschiedene polyanionische Lipoproteine, die unterschiedliche Funktionen vermitteln, einschließlich der Phagozytose von Aβ.
Die Akkumulation extrazellulärer Aβ-Plaques und das Auskeimen intrazellulärer hyperphosphorylierter Tau-Verwicklungen (Tangles) – die beiden vorherrschenden Pathologien der AD – werden beide durch die TREM2-Funktion beeinflusst. Für die Pathogenese der AD ist entscheidend, dass TREM2 Aβ-Oligomere erkennen und binden kann und die Phagozytose dieser malignen Makromoleküle fördert. Die sTREM2-Spiegel im Liquor (CSF) von AD-Patienten sind im Vergleich zu gesunden Erwachsenen erhöht, und es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die CSF-Spiegel von sTREM2 als Surrogat-Biomarker für das Fortschreiten der AD eingesetzt werden könnten.
Mehrere TREM2-agonistische Antikörper sind in Studien am Menschen zur AD getestet worden, bislang konnte jedoch keiner klinische Wirksamkeit zeigen. VG-3927, der erste niedermolekulare (small molecule) Agonist von TREM2, der in die Klinik gelangte, schloss 2025 erfolgreich Phase-1-Studien ab und war im selben Jahr das Kernstück von Sanofis Übernahme von Vigil Neuroscience im Umfang von 470 Mio. US-Dollar. Die Patentaktivität rund um niedermolekulare TREM2-Agonisten hat zugenommen; große wie kleine Unternehmen reichen Patente zu Grundgerüsten (Scaffolds) ein, die Vigils Architekturen ähneln.
Eine Studie zum multifaktoriellen Charakter der frühen AD entdeckte eine Gruppe von 12 Liquorproteinen, die die Erkrankung mit hoher Genauigkeit erkennen können, noch bevor eine Amyloid-Pathologie auftritt. Diese Proteine waren überwiegend an immunologischen Funktionen beteiligt sowie an Prozessen, die mit der Dopamin-Biosynthese, lysosomaler Aktivität und Lipidtransport assoziiert sind, was interessante neue Targets für Früherkennung und therapeutische Intervention nahelegt.
Eine weitere Proteomik-Untersuchung zu Demenz identifizierte fünf wichtige Proteine mit prädiktiver Bedeutung. Eine Enrichment-Analyse deutete auf ihre Beteiligung an Signalwegen des Immunsystems, krebsbezogenen Prozessen und der Insulinsignalgebung hin. Das liefert Einblicke in die komplexen biologischen Grundlagen der Demenz und zeigt die Fähigkeit der Proteomik, neue Mechanismen zu finden und therapeutische Strategien zu informieren.
Angesichts der wachsenden Evidenz, dass traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren die Wahrscheinlichkeit kognitiver Beeinträchtigung und Demenz erhöhen, untersuchte eine neue Meta-Analyse, wie ein vielfältiges Set von Plasmaproteinen mit Bezug zur kardiovaskulären Gesundheit mit kognitiven Merkmalen assoziiert ist. Die Ergebnisse identifizierten ähnliche Zusammenhänge zwischen kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) und kognitiver Reserve bzw. kognitivem Abbau, was auf mögliche Behandlungsziele hindeutet, um CVD-assoziiertes genetisches Risiko zu reduzieren.
Ein klinisches Experiment der Phase II lieferte weitere Einblicke in die multifaktorielle Ätiologie der Alzheimer-Krankheit und zeigte, dass das Angehen metabolischer Ungleichgewichte die kognitive Leistungsfähigkeit verbesserte. Dies baut auf präklinischer Forschung auf, in der gemischte metabolische Aktivatoren (CMA) die mitochondriale Fettsäureoxidation erhöhten und zugleich oxidativen Stress senkten, was ihr therapeutisches Potenzial unterstreicht.
Eine neue groß angelegte proteomische Untersuchung zur Parkinson-Krankheit ergab, dass blutbasierte Lipid-Biomarker bis zu 15 Jahre vor der Diagnose fehlreguliert sind, mit konsistenten Abnahmen sowie Verknüpfungen zu prodromalen Symptomen und Hirnauffälligkeiten. Diese Befunde identifizieren den Lipidstoffwechsel als potenzielles Target für die Früherkennung. Eine weitere Untersuchung zu mutmaßlichen diagnostischen Indikatoren der Parkinson-Krankheit fand erhöhte Spiegel inflammatorischer Marker, insbesondere bei kognitiv beeinträchtigten Patienten, was auf eine zeitabhängige Verschiebung hin zu einer Aktivierung der angeborenen Immunantwort hindeutet.
In einer ähnlichen PD-Studie führte eine CMA-Medikation zu kognitiven Verbesserungen und günstigen Veränderungen metabolischer Indikatoren, trotz fehlender Veränderungen der motorischen Symptome. Proteomische und metabolomische Ergebnisse zeigten, dass CMA den Energie-Stoffwechsel im Gehirn und die neuronale Funktion verbesserte. Synaptogenese, Entzündung, Membrantransport, DNA-Reparatur sowie Schutz vor oxidativen Schäden und Proteinaggregation wurden allesamt beeinflusst.
Eine Studie zeigte, dass mehrere inflammatorische Proteine zur Progression neurodegenerativer Erkrankungen beitragen könnten, einschließlich amyotropher Lateralsklerose (ALS). Weitere Untersuchungen ergaben, dass ALS die Spiegel anderer immunbezogener Proteine verändern könnte, was auf eine potenziell bidirektionale Interaktion zwischen Entzündung und Erkrankung hindeutet. Diese Befunde unterstreichen die komplexen Entzündungsprozesse bei ALS und potenzielle Behandlungsziele.